169703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-etil-2-(2'-metoxi-5'-szofonamido-benzoil)-aminometil-pirrolidin és sói előállítására

169703 másodsorban az, hogy olyan anyagokkal kell dolgozni (piridin és foszfor-oxi-klorid együttese), melyek -különösen nagyobb tételek alkalmazása esetén — rendkívül erős hőfejlődést idéznek elő. Mindezek következtében az eljárás ipari méretű előállításra nem 5 javasolható, és a rossz hozamok miatt nem is gazda-A 166 399 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás (787 794 számú belga szabadalmi leírás) szerint az alábbi módon jutnak az I képletű vegyülethez. A.< 10 2-metoxi-5-szulfonamido-benzoesav etilészterét előbb hidrazinhidrát segítségével savhidraziddá alakítják (hozam 86%). Ez utóbbiból sósav és nátriumnitrit segítségével savazidot készítenek, melyet közvetlenül reagáltatnak l-etfl-2-amino-metfl-pirrolidinnel dioxá- IS nos oldatban. Sósavas kezelés után kapják az I képletű vegyület sósavas sóját, és ebből ammóniás kicsapással jutnak a bázishoz. Az I képletű végtermék hozama 42,6% a 2-metoxi-5-szulfonamido-benzoesavhidrazidra, 21,3% az l-etil-2-aminometil-pirroUdinre 20 és 36,6% a kiinduló 2-metoxi-5-szulfonamido-benzoesav etilészterre vonatkozóan. Ennek az eljárásnak egyik fő hátránya az alacsony hozamokban mutatkozik. További lényeges hátránya abban áll, hogy a kész savkomponens és báziskomponens egyesítése is 25 négy lépésben (észter, hidrazid, azid, végtermék) történik. A találmány célja az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével olyan eljárás biztosítása, mely egyszerű módon és ipari méretű,tételek előállítása során 30 is jó hozammal teszi lehetővé az I képletű vegyület készítését. A találmány alapját a következő felismerések képezik: a) a II képíetű vegyület klóratomját könnyen és jó 35 hozammal lehet metoxicsoportra cserélni; b) a II képletű vegyülethez egyszerűen és jó hozammal juthatunk úgy, hogy 2-klór-benzoesavat klór-szulfonsawal reagáltatunk, az így kapott 2-klór-5-klór-szulfonil-benzoesavat amidáljuk, és az 40 így nyert 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav reakcióképes származékát, pl. rövid (1—4 szénatomos) szénláncú alkilészterét vagy kloridját l-etil-2-aminometil-pirrolidinnel reagáltatjuk. E felismerés a következő okokból meglepő. Isme- 45 rétes, hogy a benzolgyűrűhöz kapcsolódó halogénatomok általában csak kevéssé reakcióképesek, ha nem tartalmaznak ún. lazító csoportokat. A halogénatomhoz képest orto- és para-helyzetű szulfonamid-és karbonsav-csoportok lazító hatásúak (ún. negatív 50 helyettesítők). Ennek: alapján tehát logikusan várható volna, hogy ha a II képletű vegyület klóratomja — főként aránylag.erélyes körülmények között — metoxid-anionnal reagál, akkor ugyanúgy kölcsönhatásba lép tercier-amin-csoporttal, így pl. akár az I, akár a II 55 képletű anyagban jelenlevő etil-pirrolidin-csoport nitrogénjével, ami mindkét esetben kvaterner típusú melléktermékek jelentős mértékű képződéséhez - és így a kívánt I képletű vegyület hozamának és tisztaságának romlásához - vezetne a II képletű vegyületnek 60 I képletű vegyületté alakítása során. A II képletű vegyületből azonban a klóratom metoxicsoportra való kicserélésével jó hozammal és tisztán nyerhető a I képletű vegyület, ami azt bizonyítja, hogy kvaterner^, termékek nem képződnek jelentős mértékben, tehát aj,65 klóratom metoxicsoportra való kicserélése meglepően szelektív folyamat, az erélyes reakciófeltételek ellenére is. Felismerésünk meglepő továbbá azért, mert a II képletű vegyület klóratomjának reakcióképességével logikusan rendelkeznie kell a 2-klór-5-szulfonamidobenzoesav reakcióképes származékainak is. Ezért várható volna, hogy a II képletű vegyület előállítása során, amidőn a 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav reakcióképes származékát l-etil-2-aminometil-pirrolidinnel reagáltatjuk, a 2-helyzetű klóratom - főként aránylag erélyes reakciókörülmények között — reakcióba lép az etil-pirrolidin-csoport nitrogénjével, ami szintén kvaterner típusú melléktermékek képződéséhez - s ^>y az itt célzott II képletű vegyület hozamának és tisztaságának romlásához — vezetne. A 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav megfelelő reakcióképes származékaiból azonban l-etil-2-aminometilpirrolidinnel jó hozammal és tisztán nyerhető a II képletű vegyület, ami azt bizonyítja, hogy kvaterner típusú termékek jelentős mértékben e reakció során sem képződnek, tehát a 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav reakcióképes származékainak és l-etil-2-aminometil-pirrolidinnek a kölcsönhatása meglepő szelektivitással szolgáltatja a II képletű vegyületet viszonylag erélyes reakciófeltételek ellenére is. Fentiek alapján a találmány eljárás az I képletű l-etil-2-(2'-metoxi-5'-szulfonamido-benzoil)-aminometil-pirrolidin és savaddíciós sóinak előállítására, amely abban áll, hogy a) a II képletű savamid-származékot fém-metoxiddal hozzuk kölcsönhatásba, vagy b) a 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav valamely reakcióképes származékát l-etil-2-aminometil-pirrolidinnel reagáltatjuk, az így kapott II képletű savamidszármazékot fém-metoxiddal hozzuk kölcsönhatásba, és az így kapott I képletű vegyületet adott esetben savakkal sóvá alakítjuk. A 2-klór-5-klórszulfonfl-benzoesav az irodalomban ismert vegyület (351 281 számú svájci szabadalom): készítése céljából a 2-klór-benzoesavat feleslegben vett klór-szulfonsawal, előnyösen hevítéssel és oldószer nélkül reagáltatjuk. Ezt követően a klór-szulfonsav feleslegét vízzel elbontjuk, és a csapadék formájában nyert, nyers 2-klór-5-klórszulfonil-benzoesavat használjuk fel a következő lépéshez. A 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav az irodalomban ismert anyag [J. Pharm. Pharmacol. 14, 679 (1962)]. Készíthetjük úgy, hogy a 2-klór-5-klórszulfonil-benzoesavat koncentrált ammóniaoldattal reagáltatjuk. Oldószerként célszerű rövid szénláncú alifás alkoholt, előnyösen izopropanolt alkalmazni. A reakció kezdetén célszerűen alacsony, 0 °C körüli hőmérsékletet választunk az ammónia-koncentráció fenntartása végett, majd a reakciót magasabb, pl. szobahőmérsékleten tökéletesítjük. Abból a célból, hogy a 2-klór-5-szulfonamido-benzoesavat a II képletű vegyületté átalakítsuk, e savat előbb valamely reakcióképesebb származékává, célszerűen észterré, savhalogeniddé vagy vegyes anhidriddé alakítjuk. Az észterek közül az 1—4 szénatomos, alifás alkoholokkal képezett észtereket találtuk legkedvezőbbnek. Savhalogenidként előnyös a sav-klorid alkalmazása. A 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav metil- és etil-2