169703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-etil-2-(2'-metoxi-5'-szofonamido-benzoil)-aminometil-pirrolidin és sói előállítására

169703 5 6 észterét az irodalomban egyetlen helyen említik ugyan [J. Pharm. Pharmacol. 14, 679 (1962)], de sem a készítés módját, sem fizikai vagy kémiai sajátságait, nem közlik, A 2-klór-S-szulfonamido-benzoesav egyéb észterei az irodalomban nem ismeretesek. Ezek az észterek előállíthatók pl. úgy, hogy a savat a megfelelő alkohollal savtermészetű katalizátor — pl. kénsav, sósav — jelenlétében melegítjük. Oldószerként célszerű az alkohol feleslegét használni. Kivitelezhető azonban az észterező reakció úgy is, hogy az oldószerként alkalmazott alkohol gőzeivel távolítjuk el az észterképződés során keletkezett vízgőzöket. A sav-kloridot célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a savat tionil-kloriddal, vagy foszfortartalmú halogénezőszerrel, pl. foszfor-trikloriddal, foszfor-oxi-kloriddal vagy foszfor-penta-kloriddal kezeljük. Előnyös e reakciót tionil-kloriddal végezni, oldószerként a tionil-klorid feleslegét alkalmazni, és a reakciót az elegy forráspontján végrehajtani. A 2-klór-S-szulfonamido-benzoesav észtere és az l-etil-2-aminometil-pirrolidin reagáltatható úgy, hogy a két komponenst célszerűen poláris oldószerben, pl. 1—5 szénatomos alkoholban vagy alkándionban, előnyösen etilénglikolban hevítjük. Előnyös továbbá e reakcióhoz alkalikus jellegű adalékanyag, pl. a megfelelő alkohol vagy etilénglikol nátriumvegyületének vagy szerves bázisnak, pl. imidazolnak a használata. A 2-klór-5-szulfonamido-benzoilklorid és l-etil-2-aminometil-pirrolidin reakcióját célszerűen oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen használhatunk vizet, vagy közömbös oldó-, illetve hígítószereket, pl. klórozott szénhidrogéneket, amilyen a kloroform. Adhatunk a reakcióelegyhez bázisos anyagot is a reakcióban keletkezett sósav megkötése céljából. E célra használható maga az l-etil-2-aminometil-pirrolidin feleslege vagy más tercieramin, pl. trietílamin vagy piridin, vagy szervetlen savmegkötőszer, pl. nátrium vagy nátrium-karbonát. A II képletű vegyület I képletű vegyületté alakítását úgy végezzük, hogy alkalmas oldószerben fém-metoxiddal reagáltatjuk. Oldószerként célszerű metanolt, fém-metoxidként pedig alkáli-metoxidot, elsősorban nátrium-metoxidot alkalmazni. A reakciót célszerű a metanol forráspontja és 160 °C, előnyösen 125-130 °C hőmérsékleten végezni. Ha a reakciót a metanol forráspontján, tehát normál nyomáson kívánjuk végrehajtani, akkor előnyös a metanol mennyiségére számított néhány százalék dimetilformamidot adni a reakcióelegyhez. Az I képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett sóit célszerűen úgy képezzük, hogy az I képletű bázist alkalmas szerves oldószerben melegen oldjuk, és ehhez az oldathoz adjuk a kívánt savat önmagában, vagy a kívánt sav tömény vizes, vagy szerves oldószerrel készített oldatát. A savaddíciós sók melegen kicsapódnak, vagy az oldat lehűlésekor kikristályosodnak. A bázis oldására célszerű alifás alkoholt, elsősorban etanolt vagy izopropanolt használni; a savakat etanolos vagy izopropanolos oldatban alkalmazhatjuk. A találmány főbb előnyei az irodalomban ismertetett eljárásokkal szemben a következők: A kereskedelmi forgalomban beszerezhető, olcsó 2-klór-benzoesavból kiindulva összesen öt lépésben juthatunk el az I képletű céltermékig, a kiindulási anyagként használt 2-klór-benzoesavra vonatkozóan 42,9% összhozammal (az egyes lépések hozamai, sorban: 95,79,88, 91 és 71,5%). Eljárásunk szerint a 2-klór-benzoesav klór-szulfon-51 savas reakciójával indítjuk el az I képletű vegyület szintézisét. Az irodalomban az I képletű vegyület előállítására leírt módszerek kiinduló anyaga, mint ezt fentebb említettük, a 2-metoxi-5-szulfonamid-benzoesav, illetve ennek észtere. E sav előállítása az irodalom 10 szerint lehetséges úgy, hogy szalicilsavból indulnak ki [J. Chem.Soc. London (1923, 1986],vagy úgy, hogy kiindulási anyagként 2-nitrofenolt használnak (1 204 406 számú angol szabadalmi leírás) azonban mindkét eljárás közös vonása, hogy metoxicsoportot 15 tartalmazó anyagot kell reagáltatni klór-szulfonsawal, illetve óleummal, az 5-helyzetű szulfonamid csoport létrehozása végett: az előbbi esetben 2-metoxi-benzoesavat kell kölcsönhatásba hozni óleummal, a második esetben pedig 2-nitro-anizolt klór-szulfonsawal. 20 Ismeretes azonban, hogy fenolok metiléter-származékai kénsavval, illetőleg klór-szulfonsawal bomlást szenvedhetnek. [J. Chem. Soc. (London) 1961,4963; Berichte 98, 2070 (1965); J. Org. Chem. 32, 1269 (1967)]. 25 A találmány szerinti eljárás külön előnye, hogy a kiindulási anyagként használt 2-klór-benzoesav melléktermékek és bomlás nélkül, kitűnő hozammal reagál klór-szulfonsawal. A 2-helyzetű metoxicsoportot csak az eljárás utolsó lépésében építjük be a 30 2-helyzetű klóratom kicserélése útján. Az eljárás további előnye, hogy az utolsó lépés, azaz a II képletű vegyület I képletű vegyületté alakítása könnyű hozama jó. Mindezek alapján nagyobb tételek előállítására, tehát ipari megvalósításra igen alkalmas. A reakció 35 egységes és szelektív. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 40 „A" lépés: 2-klór-5-klórszulfonil-benzoesav 93,6 g (0,06 mól) 2-klór-benzoesavat jegesvíz-hűtés és keverés közben 1,5 óra alatt 5—8 °C hőmérsékleten 360 ml klór-szulfonsavhoz adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet 1 órán át jegesvíz-fürdőn, 1 órán át 45 szobahőmérsékleten, majd 6 órán át 96 °C hőmérsékleten keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük, és 1200 g jégre öntjük. Egy órányi állás után a kivált, fehér csapadékot nuccsoljuk, vízzel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid jelenlétében szárítjuk. Ho-50 zanr 145 g (95%) 2-klór-5-klórszulfonil-benzoesav, op.: 142-147 °C. „B" lépés: 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav 750 ml izopropanolt 0-5 °C hőmérsékleten száraz ammóniagázzal telítünk, majd ugyanezen a hő-55 mérsékleten keverés közben 75,3 g (0,295 mól) „A" lépésben előállított 2-klói-5-klórszulfonil-benzoesavat adagolunk hozzá 1 óra alatt, és utána lassú, folyamatos ammóniabevezetés közben 1 órán át jegesvíz-hűtés mellett, utána 20 órán át szobahőmér-60 sékleten keverjük. A kivált csapadékot nuccsoljuk, és az anyalúgot 45 °C fürdőhőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot egyesítjük az előbb kinuccsolt csapadékkal, 700 ml vízben oldjuk, csontszénnel derítjük, és szűrés után az oldatot tömény 65 sósavval megsavanyítjuk. A csapadékos elegyet más-. 3