169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
57 169700 58 Hatásossági hányados Statisztikus szígnifikancia 33 A) carbenicillin 33 A) ticarcillin carbenicillin/ticarcillin 0,27 (0,10-0,74) 0,09 (0,03-0,25) 0,33 (0,13-0,86) + + + f)A védőhatás vizsgálatára szolgáló kísérletben a 32 A) példa szerinti vegyület (D-6-[a-|[3-(benziloxi(etoxi)foszflnil) - ureido J -benzilkarbonamido ] - penicillánsav-nátriumsó), a 33 A) vegyület és cefalozin és cefalotin mint standard vegyületek EDS0 -értékeit határoztuk meg. A megfigyelés időtartama: Paraméter: 10 Kísérleti állat: A fertőzés módja: Adagolás: A kezelés időtartama: nőstény egér, svájci SPF, azonos dóziscsoporthoz 10 egér. Proteus mirabilis A 1200, intraperitoneálisan. háromszor naponta. 1 nap. Eredmények: 15 A vegyület A beadás módja 7 nap. EDS o -értékek (probit-analysis) Hatásossági hányados: probit-analysis). ED50 mg/kg 20 32 A 33 A cefalozin cefalotin S.C. s.c. s.c. S.C 22,0(14,7-32,9) <3,4 15,1 (10,3-22,2) 25,7(17,0-38,8) Hatásossági hányados Statisztikus szígnifikancia 32 A) cefazolin 33 A) cefalotin cefazolin/cefalotin 0,69(0,40-1,19) 1,17(0,66-2,06) 1,70(0,97-2,98) g) A vér és a vizelet 13. példa szerinti vegyülettartalmát határoztuk meg, a vegyület vizes oldatban orálisan és intramuszkulárisan nyúlnak beadva. A kísérleti körülmények: kísérleti állat: nyúl „Nieuw Zeelander" súlya: 1,75-2,9 kg. A nyulak 20 órán át nem kaptak élelmet, vizet kaptak tetszés szerint. Minden egyes kísérleti csoportban 3 nyúl volt. A beadás módja: i. m. orális. Dózis: 50 mg/kg. Oldószer: fiziológiás oldat. Vérmintákat vettünk 1/4, 1/2, 1, 2, 4 órával a beadás után. 30 Vizeletmintákat vettünk 1, 3, 6, 24, 27 órával a beadás után. (A gyakorlatban csupán a 6 és 27 óra után teljesen kiválasztott mennyiségeket használtuk fel.) Kísérleti organizmusok: Sarc. lut., Strept. resist., 35 Bacillus subtilis 6633, Bacillus callidolactis E 16. A mintákban levő vegyületek mennyiségét mikrobiológiai úton határoztuk meg. (Csak a mikrobiológiai úton kimutatott mennyiségeket, vagyis az antibakteriálisan aktív koncentrációkat adjuk meg.) Eredmények: A statisztikusán: szignifikáns 13. vegyület i.m. 13. vegyület orálisan + és nem szignifikáns Wék megkülönböztetése Szérumszint 1/4 óra 56,0 0,9 + 10 000 jug/ml (az idő 1/2 óra 35,0 0,4 + 4,95 függvényében) 1 óra 18,4 0,5 + 26,37 2 óra 3,4 0,8 + 3,30 4 óra 0,6 <0,3 — 2,13 A vegyület kivá6 óra 28,9 4,1 + 6,15 lasztódása a vizeletben (a dózis be27 óra 43,2 10,1 + 4,79 adása után eltelt idő függvényében) Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált 6-(a-amino'-a-fenil-acetilamino)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(a-amino-a-fenil-acetilamino)-3-metilcef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására — ebben a képletben W (II) általános képletű penám-3-karbonsav- vagy 60 (III) általános képletű cef-3-ém-4-karbonsav-csoportot jelent, ahol U jelentése imidocsoport, előnyösen szacharinil-, ftálimido- vagy szukcinimidocsoport, vagy —OE általános képletű csoport, ahol E hidrogénatomot, sóképző kationt, előnyösen 65 alkálifémiont, könnyen eltávolítható észterképző 29
