169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169700 53 54 do]-benzilkarbonamido] penicillánsav-nátriumsó 0,7 g (2 mmol) D(-)ampicillint 0,48 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal 10 ml diklór-metánban vízmentes körülmények között a szokásos módon reagáltatunk. Előzőleg 1,7 g (10 mmól) 3,4-dimetil-loxo-l-klór-3-foszfolént 45 ml benzol és 5 ml acetonitril keverékében feloldunk. Ehhez az oldathoz kb. 5 mg 1,2-dimtrobenzolt és 1,3 g (20 mmól) nátrium-cianátot adunk. A keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és nitrogénatmoszférában szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk. Az IR spektrum szerint ez az oldat kb. 3 mmól céltermék 3,4-dimetil-l-oxo-3-foszfolen-1-il-izö-cianátot tartalmaz. Ezt az oldatot —70 C°-on az ampicülin oldatához adjuk. A csepegtetve végzett adagolás befejezése után a hűtőfürdőt azonnal eltávolítjuk. Amint a reakciókeverék hőmérséklete a 0 C°-ot eléri, a keveréket 7,9 pH-értékű jeges vízbe öntjük. A reakciókeveréket vákuumban koncentrálva a diklór-metánt eltávolítjuk. A maradék vizes oldatot 7,0 pH-értéken éterrel extrahálva tisztítjuk. Ezután az oldatot nátrium-kloriddal telítjük és pH-értékét 3,0-ra csökkentjük. A célterméket etil-acetáttal extraháljuk. A vegyületet a szokásos módon nátriumsója alakjában izoláljuk. A kitermelés 1,0 g (kb. 90%) gyakorlatilag tiszta anyag. IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3200-3500 (igen intenzív), 3050, 2970, 2915, 1760, 1660, 1600, ±1530, 1470, 1400, 1320, 1240, 1190, 1150 (váll), 1130 (váll), 1035,910, 700. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, DSS ő-értékek ppm-ben) 1,44 (sz), 1,54 (sz) és 1,68 (kissé széles szingulett) együtt 12H, kb. 2,2-2,85 (4H), 3,95 (sz, 1H), kb. 5,35 (multiple«) és kb. 5,55 (dublett, J » 8 cps) együtt 3H, 7,35 (5H), kb. 8,25 (nem éles dublett, kb. HÍ), 8,95 (nem éles kvartett, kb. 1H) és kb. 9,45 (széles szingulett, kb. 0,7H). 35. példa Hatóanyagként az előző példák szerint előállított penicillint vagy cefalosporint tartalmazó kapszulákat készítünk a szokásos módon. A kapszulák komponensei az alábbiak: hatóanyag kálium-hidrogén-karbonát magnéziumsztearát laktóz 150-500 mg 100-300 mg 2- 10 mg 1 kapszulához elegendő mennyiség A fenti kapszulák orális beadásra használhatók. 36. példa Hatóanyagként az előző példák szerint előállított penicillint vagy cefalosporint tartalmazó tablettákat készítünk a szokásos módon. A tabletták a következő komponensekből állnak: hatóanyag polivinil-pÜTolidon kukoricakeményítő magnéziumsztearát laktóz 125-500 mg 5-30 mg 100-300 mg 1- 20 mg 1 tablettához elegendő mennyiség. 37. példa Az előző példák szerint előállított penicillinekből és cefalosporinokból a szokásos módon száraz port készítünk injekciós célra. 5 A megfelelő vegyület steril nátriumsójának 100—2000 mg mennyiségét aszeptikus módon, nitrogénatmoszférában, injektálható készítményekhez alkalmas fiolákba töltjük. A fiolákat gumilemezekkel lezárjuk és a gázcsere és a mikroorganizmusok behatoló lásának megakadályozása céljából a lemezeket helyükön alumínium kapcsológyűrűkkel rögzítjük. Használat előtt a port megfelelő mennyiségű steril és pirogén anyagoktól mentes vízben feloldjuk. 15 38. példa A példák szerint előállított penicillinekből és cefalosporinokból szirupokat készítünk az alábbi összetételben: hatóanyag 1,5—6 g 20 karboxi-metil-cellulóznátrium 0,06-0,600 g nátrium-szacharinát 0,1-1 g metil-p-hidroxibenzoát 0,06 g eperaroma 0,1— 5 g 25 amarant 0,010 g szacharóz 30 g víz 60 ml térfogathoz A fenti szirupok orálisan adhatók be. 30 39. példa Kezdeti in vivo kísérleteket végeztünk néhány penicillánsav-származékkal: a) A 13., 33 A), illetve 33 C) példák szerint előállított vegyületek (vagyis a D-6-[a-p-(3,4-dimetil-35 izoxazol-5-il-aminoszulfonil)-ureido]l-benzil-karbonamido] penicillánsav, D-6-[a-[3-(hidroxi-/etoxi/-foszfínil)-ureido] -benzilkarbonamido] - penicillánsav-dinátriumsó és D-6-[a-[[3-(dihidroxifoszfinil)-ureido]benzilkarbonamido] penicillánsav-trinátriumsó) akut 40 toxicitását vizsgáltuk egerekben (svájci) egy intraperitoneális beadással. Az LDS0 mindegyik vegyületre >5000 mg/kg. A fent említett kísérleti vegyületek vérszintjét 100 mg vegyület/kg egér dózisban, intraperitoneális és 45 orális beadás után állapítottuk meg. Az eredmények a következők: Vegyület 13. 33A 33C A fenti tabletták orális beadásra alkalmazhatók. 50 vérszint jug/ml Lp. 18 7 44 orális <0,77 <1 <1 b) A védőhatás vizsgálatára szolgáló kísérletben a B vegyület (D-6-[a-J(etoxi) (etil)foszfinilamino]-benzil-55 karbonamido]-penicillánsav-nátriumsó) és a 33 C) példa szerinti vegyület és standardként a carbenicillin EDS0 -értékeit állapítottuk meg. Kísérleti állat: nőstény egér, svájci SPF, azonos dóziscsoporthoz 10 egér. 60 A fertőzés módja: Pseudomonas aeruginosa A 1058, intraperitoneálisan. Adagolás: ötször naponta. A kezelés időtartama: 1 nap. A megfigyelés időtartama: 7 nap. 65 Paraméter: Eds0 (probit-analysis) 27
