169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
51 169700 52 IR (KBr-korong, cm-1 ): 3300-3400, ±3060, 2980, 2940 (váll), 1775, ±1660 vállakkal (igen intenzív), ±1610, 1595 (váll), ±1540, 1460, 1400, 1380, 1310-1350, 1220-1250, 1175, 1140, 1090, 1040,965,900, 860,790, 740 és 710. Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: B) D-6-[a-|[3-(hidroxi-/fenil/-foszfinil)-ureido ]-benzilkarbonamido ] penicillánsav-dinátriumsó Ebben az esetben a redukció körülményeit kissé megváltoztatjuk, hogy mind a dinátriumsót, mind pedig a mono-nátriumsót előállítsuk. A 32 B) példa szerinti vegyület 0,7 g (1,08 mmól) mennyiségét 25 ml etanolban feloldjuk. Az oldathoz 1 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk, majd 2 órán át hidrogént vezetünk be. A reakcióterméket szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal elmorzsoljuk, szűrjük és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 0,57 g (kb. 90%) mononátriumsó, amely kb. 90% tisztaságú. A dinátriumsót úgy állítjuk elő, hogy a mononátriumsót abszolút etanolban oldjuk, hozzáadjuk a számított mennyiségű nátrium-a-etilkapronátot, majd etil-acetátot adunk hozzá. IR (a dinátriumsóé) (a fenti körülmények között): kb. 3350-3450, 3060, 2980, 2940 (váll), 1770, ±1690 (váll), 1660 (igen intenzív), 1640 (váll), 1610, ±1530 (vállak), ±1500 (váll), ±1470, 1445, 1410, 1380, 1320-1340, ±1215, 1145, 1060, 1040 (váll), 1015 (váll), 900, ±860,760,730 és 710. PMR (a mononátriumsóé) (d6 -DMSO, 60 Mc, DSS 5-értékek ppm-ben): 1,43 és 1,57 (6H), 4,24 (sz, 1H), 5,45 (multiplett centruma) és 5,55 (d, J » 7,5 cps) együtt 3H, kb. 6,9-8,0 (10H), 8,65 (d, J « 7,5 cps, kb. 0,7H), 9,05 (d, J » 7 cps, kb. 0,7H). C ) D-6-[a-[ 3-(dihidroxi-foszfinil)-ureido J -benzilkarbonamidoj-penicillánsav-trinátriumsó 2,03 g (3 mmól) 32 C) példa szerinti vegyületet és 0,51 g (6 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot 50 ml víz és 10 ml etanol keverékében csaknem teljesen feloldunk. Az oldathoz 2 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk és a szuszpenzión 24 órán át lassú áramban hidrogént vezetünk keresztül. A redukció ideje alatt a hőmérsékletet 0 C°-on tartjuk. A vékonyréteg kromatogram szerint a céltermék gyakorlatilag kvantitatív és csaknem tiszta konvenziója ment végbe. A redukció végén a pH-értéke 7,0. A keveréket szűrősegédanyagon szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a nedves olajos maradékhoz 40 ml abszolút etanolt adunk. Az így kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, abszolút etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 1,7 g (több mint 90%) gyakorlatilag tiszta termék. IR (a fenti körülmények között): kb. 3250-3450, 2970, 2935 (váll), 1770, 1680 (váll), 1655 (igen intenzív), 1590, 1545-1565, 1500, 1470 (váll), 1455, 1405, 1385 (váll), 1375 (váll), 1325, 1290, 1255, 1220,1135,1095, 1040, 990, 900, 850, 795, 740 és 700. PMR (d6 DMSO és DC02 D kb. 8:1 keveréke, 60 Mc, DSS, 6-értékek ppm-ben): 1,44 és 1,57 (6H), 4,16 (sz, 1H), kb. 5,4 (multiplett centruma) és kb. 5,55 (dublett részletesen szinguletté alakul) együtt 3H, 7,35 (5H), kb. 7,8 (NH-dublett változatlan maradéka), kb. 9,0 (mint az előbb). A vegyület csak d6 -DMSO-ban magában nem oldódik kellőképpen. D) D-6-[a-p-(hidroxi-/etil/-foszfinil)-ureido ]-benzilkarbonamido]-penicillánsav-dinátriumsó 5 6,8 g (11,4 mmól) 32 D) példa szerinti vegyületet 50 ml víz és 125 ml etanol keverékében feloldunk. Az oldathoz 0,96 g (11,4 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 5 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk és a kevert szuszpenzió felületén szobahőmérsékleten 5 10 órán át lassú hidrogénáramot vezetünk keresztül. A reakciókeveréket szűrősegédanyagon szűrjük. Benzol hozzáadásával a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot abszolút etanollal részben oldjuk, az oldhatatlan rész megszilárdul,, Az oldott részt ezután 15 száraz acetonnal kicsapjuk. A kitermelés 5,85 g (több mint 90%) 90-95% tisztaságú termék. IR (a fenti körülmények között): 3200-3400, ±3600 (váll), 2970, 2940 (váll), 1760, 1740-1765, 1600, 1520-1545, ±1495 (váll), 1445, 1400, 1370 20 (váll), 1320-1340, ±1240, 1180, 1130 (váll), 1060, 890, 855, 730 és 700. PMR (d6 -DMSO és DC0 2 D kb. 6:1 keveréke, 60 Mc, DSS, 6-értékek ppm-ben): igen bonyolult, UH abszorpciós terület kb. 0,7—2,2 között, szingulettek 25 1,46 és 1,58 ppm-nél; 4,23 (sz, 1H), kb. 5,3-5,7 (multiplett, 3H), 7,35 (kb. 5H), kb. 8,1 (egy NH-dublett maradéka). A vegyületet nem elegendő d6 -DMSO-ban magában oldani. E) D-6-[a-([3^Mdroxi-/dietikmino/-foszfinil)-urei-30 do 1-benzilkarbonamido] pemcillánsavHdinátriumsó 0,96 g (1,5 mmól) 32 E) példa szerinti vegyületet és 0,13 g (1,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot 25 ml 96%-os etanolban feloldunk. Az oldathoz 1,2 g 10%-os Pd/C katalzátort adunk, majd a szuszpenzió 35 felületén 20 órán át lassú hidrogénáramot vezetünk keresztül. A redukció ideje alatt a hőmérsékletet az első 5 órában 0 C°-on, majd a továbbiakban szobahőfokon tartjuk. Ezután a reakciókeverékhez aktívszenet adunk és a szűrősegédanyagon szűrjük. A 40 szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot száraz acetonnal kezeljük, amíg a termék megszilárdul. Etil-acetátot adunk a termékhez és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A kitermelés 0,69 g. Mivel a termék kissé szennyezett, 75 ml abszolút 45 etanollal felkeverjük, amíg tökéletesen feloldódik, ekkor szűrjük és a szűrletet vákuumban kb. 20 ml térfogatra bepároljuk, majd 30 ml száraz acetont adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A kitermelés 0,22 g legalább 90% 50 tisztaságú termék. IR (KBr-korong, cm-1 ): 3200-3500, 3050,2970, 2935 (váll), 2870, 1665, 1680 (váll), 1600-1660, 1520-1540, 1495 (váll), 1440, 1370-1405, 1325, 1220, 1135, 1070, 1040 (váll), 940, 890, 850, 740, 55 700. PMR (d6 -DMSO és DC0 2 D kb. 4:1 keveréke, 60 Mc, 5-értékek ppm-ben, DSS): 1,0 (t, J » 6,5 cps, 6H), 1,47 és 1,59 (6H), kb. 2,75-3,3 (kiterjedt multiplett, 4H), 4,25 (sz, 1H), 5,36-5,58 (AB-q, J * 60 4,1 cps) és 5,60 (sz) együtt 3H, kb. 7,35 (5H). A vegyület d6 -DMSO-ban magában nem oldódik kielégítően. 34. példa 65 D- 6 - [a-|[3<3,4-dimetil-l -oxo-3-foszfolen-l -il)-urei-26
