169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
47 169700 48 kromatogram szerint gyakorlatilag kvantitatív az észterré alakulás. A rekaciókeveréket víz és etil-acetát 6,0 pH-értékű jéghideg keverékébe öntjük, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist eldobjuk és az egyesített szerves extraktumokat a hexametilfoszfinil-triamid eltávolítása céljából 8,3 pH-értéken kevés jeges vízzel mossuk. Az extraktumot aktívszénnel kezeljük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat könnyű petroléterrel elmorzsoljuk, ekkor az olaj megszilárdul. A szilárd terméket kiszűrjük és vákuumban alaposan megszárítjuk. A kitermelés 0,25 g (kb. 40%). A végtermék lényegileg tiszta, de 1 mól penicillin-észterre 1/3 mól hexametilfoszfonil-triamidot tartalmaz. IR (a fenti körülmények között): ±3550, 3300-3350, 2970, 2940, 1785, 1755, 1680-1695, ±1520,1370,1135 (váll), 1120,1035,990 és 700. PMR (a fenti körülmények között): 1,19 (sz, 9H), ±1,45 (éles dublett, 6H), 4,41 (sz, 1H), 5H abszorpciós terület kb. 5,1-6,0-nál, egy dublett 5,2-nél (J « 7,5 cps), multiplett és AB-q centrum 5,78-nál (szélessége 0,22 JAB «5,5 cps), kb. 8H abszorpciós terület kb. 6,8-7,8-nál, kb. 9,8 (széles), kb. 0,5H. 30. példa D-6- [a-|[3-(benzilaminoszulfonil)-ureido|-benzilkarbonamido]-penicillánsav-nátriumsó 7 g (20 mmól) D(—Ampicillin 60 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját a szokott módon 4,8 ml (20 mmól) N,0-bisz(trimetil-szüil)-acetamiddal reagáltatjuk. Az így kapott oldatot —65 C°-ra lehűtjük, majd 2 ml (valamivel több mint 20 mmól) klórszulfonil-izocianát 20 ml diklór-metánnal készített oldatát —60—65) C°-on hozzácsepegtetjük. Az oldatot még 10 percig —65 C°-on keverjük, majd -(60—65) C°on 7,5 ml (70 mmól) benzil-amint csepegtetünk hozzá és még egy órán át —60 C°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 250 ml, 7,0 pH-értékű jeges vízbe öntjük. A keveréket vákuumban koncentráljuk és az így kapott vizes oldatot 7,0 pH-értéken 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot eldobjuk, a vizes fázist 3,5 pH-értékre megsavanyítjuk és dietil-éter-etilacetát 9:1 keverékével ismételten extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kevés, 2,5 pH-értékű jeges vízzel egyszer és semleges vízzel egyszer mossuk. Az extraktumot aktívszénnel kezeljük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A bepárolt oldathoz nátrium-a-etilkapronátot adva megkapjuk a céltermék nátriumsóját. A kitermelés 5,2 g (kb. 40%) csaknem tiszta termék (a PMR spektrum és a vékonyréteg kromatogram szerint. IR (KBr-korong, cm_1 ):kb. 3200-3500 (széles és intenzív), 3070, 3050,2980,2940,1775,1680-1700 1615,1520-1540, 1500,1340,1260,1170, 1140 és 710. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, DSS,ő-értékek ppm-ben): 1,42 és 1,54 (6H), 4,0 (sz) és 4,05 (sz) együtt 3H, kb. 5,35 (multiplett) és 5,6 (d, J * 7 cps) együtt 3H,kb. 6,7-7,7 (12-13H), 8,8 (d, J * 7 cps, 0,8H). 31. példa D-6- [a-|[3-(5-metil-l ,2,4-oxadiazol-3-il-metilaminoszulfomi)-ureido ]]- benzilkarbonamido]-penicillánsavnátriumsó. A 30. példa szerinti rekaicókörülményeket alkalmazva kb. 20 mmól D(—)ampicillin-t, 20 mmól 5 N,0-bisz(trimetil-szilíl)-acetamidot, kb. 20 mmól klórszulfonil-izocianátot és 50 mmól 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-metilamint reagáltatunk. Ilyen körülmények között a köztitermék és az 1,2,4-oxadiazolmetilamin konverziója a kívánt penicilliné legfeljebb 10 kb. 40%. Az izplálási eljárás során a célterméket és a melléktermék egy részét dietil-éter-etilacetát 1:1 keverékével 4,2 pH-értéken együtt extraháljuk. Ebből az extraktumból a nátriumsók 5,5 g keverékét kapjuk. A keveréket ioncserélő oszlopon [IRA—68 (klorid-alak), 15 piridin/ecetsav, pH = 4,8] kromatográfiásan szétválasztjuk. Először a mellékterméket eluáljuk. A céltermék frakcióit egyesítjük, vákuumban 0 C°-on bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot 3,2 pH-értékre megsavanyítjuk, majd etil-ace-20 tattal extraháljuk. 1,8 g csaknem tiszta nátriumsót izolálunk. IR (KBr-korong, cm-1 ): 3200-3400, ±3050, 2970, 2935, 1770, ± 1680, 1590-1610 (nagyon intenzív), 1515-1540, 1495 (váll), 1460 (váll), 1400, 25 1375 (váll), 1320-1340,1270,1170,1135,920,730 és 710. PMR (d6 -DMSO és DC0 2 D kb. 5:1 keveréke, 60 Mc, DSS, 5-értékek ppm-ben). 1,45 és 1,55 (6H), 2,51 (sz, 3H), 4,25 (két közeli szingulett, 3H), 5,47 30 (0,23 ppm széles AB—q centruma, J « 4,2 cps) és • 5,57 (sz) együtt 3H, 7,4 (5H). 32. példa A) D-6-[a-|[3-(benziloxi-/etoxi/-foszfinii)-ureido ]-3$ benzilkarbonamido]-penicÜlánsav-nátriumsó Nyers benziloxi(etiloxi)foszfinil-izocianát [(C6 H 5 CH2 0) (C 2 H 5 0)P(0)-NCO] oldatát készítjük el 30 ml száraz diklórmetánnal, 30 mmól nyers benziloxi(etoxi)foszfinil-amidot [C6 H 5 CH 2 0 (C 2 H s O)P(0)-40 NH2 ] foszfénnel piridin jelenlétében toluolban reagáltatva, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. Az IR spektrum szerint az oldat kb. 20 mmól izocianátot tartalmaz. Időközben a szokásos módon elkészítjük 7,9 g (20 mmól) D(—)ampicillin, 5,0 ml 45 N,0-bisz(trimetií-szilil)-acetamid és 30 ml diklórmetán oldatát. Ezt az oldatot 0 C°-ra lehűtjük és az izocianát oldatát 5 perc alatt hozzáadjuk. A vékonyréteg kromatogram szerint az ampicillin már kb. kétharmad részben a céltermék penicillinné alakult. A 50 rekaciókeveréket 7,0 pH-értékű jeges vízbe öntjük, és a diklór-metánt vákuumban eltávolítjuk, majd etilacetátot adunk a maradékhoz és a pH-értékét 3,5-re savanyítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és az extrahálást addig folytatjuk, amíg a penicillin legnagyobb 55 részét kivontuk. Az egyesített extraktumokat jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban kis térfogatra betöményítjük és nátrium-<*-etilkapronátot adunk hozzá stb. A kitermelés 8,0 g (62%) megfelelő tisztaságú penicillin-60 termék. IR (KBr-korong, cm- l ): ±3470, 3300-3400, 3040-3070, 2980, 2930, 1770, ±1675,1610, ±1530 (vállak), 1460, 1400, 1380(váll), 1330, 122)-1260, 1170, 1140, 1030-1060, 990 (váll), 930, 780 (váll), 65 745 és 710. 24
