169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169700 49 50 PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, DSS, S-értékek ppm-ben): 1,23 (két közeli triplett centruma, 8u »0,8 cps, J »• 7,0 cps), 1,44 (sz) és 1,55 (sz) együtt 9H, kb. 3,95 (multiplett centruma és 4,06 (sz) együtt 3H, 5,02 (két közeli dubblett centruma, 8v » 1 cps, J « 7,3 5-cps, 2H), kb. 5,35 (multiplett) és 5,60 (d, J * 8 cps) együtt 3H, kb. 7,35 (10H), 7,85 (d, J « 8 cps, kb. 0,8H), kb. 8,7 (széles) és 9,05 (d, J « 7,5 cps) együtt 1,5H. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyüle- 10 tekét: B) D- 6 - [a -13 -(benziloxi/fenil/ - foszfinil) - ureidoj -benzilkarbonamidol-penicillánsav-nátriumsó 20 mmól D(—)ampicillinből és ib. ekvivalens mennyiségű nyers (C6 H s CH 2 0) (C 6 H 5 )P(0-NCO- 15 ból kiindulva a reakciót 15—20 C°-on hajtjuk végre. A vékonyréteg-kromatogram szerint a D(—)ampicillin konverziója" kb. 50%-os. A céltermék penicillint a vizes rétegből 3,7 pH-értéken etil-acetáttal extraháljuk. 6,4 g (kb. 50%) jó tisztasági fokú nátriumsót 20 izolálunk. IR (a fenti körülmények között): ±3500, 3300-3400, 3060, 2975, 2940, 1770, ±1670, 1610 1555 (váll), 1530, 1460, 1445, 1405, 1380 (váll), ±1330, ± 1230, 1170 (váll), 1140, 1060 (váll), 25 1045-1005,975 (váll), 920 ±750 és 705. PMR (a fenti körülmények között): 1,45 és 1,56 (6H), 4,10 (sz, 1H), 5,05 (2 dublett centruma, bv * 2,8 cps, J «s 7,7 cps, 2H), kb. 5,35 (multiplett) és 5,57 (d, J « 8 cps) együtt 3H, kb. 6,95-8,1 (kb. 30 16H), kb. 8,8 (széles) és 9,05 (d, J * 7 cps) együtt kb. 1,5H. C) D-6-[a-p-(dibenziloxi-foszfinii)-ureido]]-benzilkarbonamido ]-penicillánsav-nátriumsó 70 mmól D(—)ampicillinből és kb. ekvivalens 35 mennyiségű nyers (C6 H s CH 2 0) 2 P(0)NCO-ból kiindulva a reakciót Ö C°-on hajtjuk végre. A reakcióterméket 7,0 pH-értéken hidrolizáljuk és a vizes fázist először 7,0 pH-értéken etil-acetáttal extrahálva tisztítjuk. A céltermék penicillint 3,7 pH-értéken etil- 40 acetáttal végzett extrahálással kapjuk meg, 39,7 g (kb. 57%) tiszta nátriumsót izolálunk. IR (a fenti körülmények között): ±3500, ±3380 (váll), 3300-3350, 3050, 2970, 1770, 1670, vállak ±1710, ±1685 és 1655, ±1610, 1550 (váll), 45 1520-1535, 1500 (váll), 1460, 1400, 1315-1335, 1220-1265, 1165 (váll), 1140, 1095 (váll), 1055 (váll), 1035, 1015 (váll), 980 (váll), 935,740 és 705. PMR (a fenti körülmények között): 1,45 és 1,56 (6H), 4,01 (sz, 1H), 5,06 (d, J * 7,5 cps, 4H), kb. 50 5,35 (multiplett) és 5,63 (d, J « 8 cps) együtt 3H, kb. • 7,3 (15H), 8,15 (d, J * 8 cps, 0,8H), kb. 9,0 (széles szingulett és dublett, J « 7,5 cps, kb. 1,3H). D) D-6-[a-[3-(benziloxi-/etil/-foszfinil)-ureidolbenzilkarbonamidoj-penicillánsav-nátriumsó 55 25 mmól D(—)ampicülinből és kb. ekvivalens mennyiségű nyers (C6 H 5 CH 2 0)(C 2 H s )P(0)NCO-ból ' ' kiindulva a reakciót 0 C°-on hajtjuk végre. A céltermék penicillint a vizes fázisból 4,2 pH-értéken etil-acetáttal extraháljuk. A nátriumsó elkészítése 60 előtt az egyesített extraktumokat 4,62 pH-értékű ecetsav-acetát-pufferral mossuk egy bomlástermék eltávolítása céljából. 4,4 g (kb. 22%) nátriumsót izolálunk, amely a vékonyréteg kromatogram és a PMR spektrum szerint igen jó tisztasági fokú. 65 IR (a fenti körülmények között): ±3500, 3200-3400, 3050, 2980, 2945 (váll), ±1770, 1655-1675, vállak 1710 és 1695,1610,1510-1560, 1460, 1410, 1365 (váll), ±1330, 1260, 1185-1230, 1140,1170(váll), 1095<váll), 1060 (váll), 1015,920, 860,840, 740 és 705. PMR (a fenti körülmények között): igen bonyolult, 11H abszorpciós terület kb. 0,7—2,2 között, szingulettek 1,43 és 1,55-nél, 3,97 (sz, 1H), 4,95 (2 dublett centruma, 5»» » 4,3 cps, J * 7,7 cps, 2H), kb. 5,25 (multiplett) és 5,57 (d, J « 7,5 cps) együtt 3H, kb. 7,3 (10H), kb. 7,95 (d, J <* 7,5 cps, kb. 0,8H), kb, 8,7 (széles) és 8,95 (d, J « 7 cps) együtt kb. 1,5H. E) D-6-[a-|[3-(benziloxi-/dietilamino/-foszfinil)-ureidoj-benzilkarbonamido] penicillánsav-nátriumsó 20 mmól D(—)ampicilhnből és kb. ekvivalens mennyiségű benziloxi(dietilamino)foszfinil-izocianátból [C6 H s CH 2 0) (C 2 H s ) 2 N)P(0)NCO] kiindulva a reakciót 0 C°-on hajtjuk végre. A céltermék penicillint a vizes fázisból 3,5 pH-értéken etil-acetáttal extraháljuk. 3,5 g (kb. 26%) kb. 90% tisztaságú nátriumsót izolálunk. IR (KBr4orong, cm-1 ): 3200-3500, 3050, 2980, 2945, 2880, 1770, 1560-1580, 1610, 1570 (váll), 1530, 1460, 1405, 1390, 1330,±1235, ±1210,1185 (váll), 1140, 1045, 1015 (váll), 970,910, 740 és 705. PMR (d6 -DMSO és DC0 2 D kb. 6:1 keveréke, 60 Mc, ő-értékek ppm-ben): kb. 1,05 (2 közeli triplett, 6H), 1,44 és 1,58 (6H), kb. 2,75-3,35 (kiterjedt multiplett, 4H), 4,27 (sz, 1H), 4,97 (d, J *> 7,5 cps, 2H), 5,35-5,58 (AB-q, J * 4,1 cps) és 5,60 (sz) együtt 3H,kb. 7,4 (10H). Az oldat spektruma d6 -DMSO-ban magában NH-dublettet mutat kb. 7,85 és 9,05 ppm-nél és széles NH-abszorpciót kb. 8,7 ppm-nél. 33. példa A ) D - 6 - [ a - [ 3-(hidroxi/-etoxi/-foszfinil)-ureido| -benzilkarbonamidoj-penicülánsav-nátriumsó Ezt a penicillinterméket a 24. példa szerinti eljárással is előállítottuk. Egy másik módszer szerint a vegyületet közvetlenül dinátriumsója alakjában állítjuk elő a 32A) példa szerinti vegyület enyhe redukciójával. 1,84 g (kb. 3 mmól) D-6-[a-[3-(benziloxi-/etoxi/foszfinil)-ureido J-benzilkarbonamido] penicillánsavnátriumsót és 0,25 g (3 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot 30 ml etanol és 5 ml víz keverékében feloldunk. A mágnesesen kevert oldathoz 1,7 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk, majd az oldat felszínén atmoszféranyomáson és szobahőmérsékleten hidrogént vezetünk keresztül. A keverékből lassan szén-dioxid távozik. A redukció 3 óra alatt befejeződik. A keveréket szűrősegédanyagon vákuumban szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, az olajos maradék súlya 1,5 g. Ezt 96%-os etanolban oldjuk, majd acetont adunk az oldathoz, ekkor szilárd csapadék válik ki. A csekély szennyeződés eltávolítása céljából a szilárd terméket abszolút etanollal — amelyben a szennyezés nem oldódik — felkeverjük. Miután a termék teljesen feloldódott, az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és vákuumban alaposan megszárítjuk. Színtelen, szilárd anyagot kapunk, amelynek súlya 1,37 g (80%). A végtermék legalább 95% tisztaságú. 25
