169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169700 45 46 tereinek, más néven pivaloiloximetil-észtereinek az előállítását ismertetjük két különféle módszerrel. Az első módszenei a célterméket úgy kapjuk meg, hogy pivampicillint (ez a D(—)-a-amino-benzilpenicillin t-butilkarboniloxi-metil-észter sósavas sójának a rövid 5 neve) a megfelelő izocianátokkal 1. módszer) és a második módszerrel az N-szubsztituált-ampicillinek sóit t-butilkarboniloxi-metil-kloriddal reagáltatjuk (2. módszer). 10 1. módszer A) Pivaloiloxi-metil D-6-[o[[-{difenoxifoszfinil)ureido]-benzilkarbonamido]-penicillanát (a 2 B) példa szerinti vegyület észtere) 0,5 ml trietil-amint 10 ml diklór-metánban oldva 15 és 1,0 g (3,6 mmól) redesztillált difenoxi-foszfinil-izocianátot [C6 H 5 0) 2 P(0)NCO] 20 midiklór-metánban oldva, vízmentes körülmények, között fokozatosan, cseppenként 1,77 g (3,54 mmól) pivampicillin 29 ml diklórmetánnal készített jéghideg oldatához adago- 20 lünk. A reakcióelegyet még 30 percig keverjük, majd 25 ml, 0,1 mólos, 7,5 pH-értékű foszfát-puffért adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist eldobjuk és az egyesített szerves fázisokat 25 hideg vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szívatással szűrjük, aktívszénnel kezeljük, szűrősegédanyagot alkalmazva szűrjük és vákuumban kis térfogatra betöményítjük. A koncentrált oldathoz n-hexánt adunk, amíg szilárd csapadék 30 jelenik meg, ezután az oldószert vákuumban teljesen eltávolítjuk. A maradékot vákuumban szárítva 2,6 g (kb. 95%) célterméket kapunk. A vékonyréteg kromatogram, IR és PMR spektrumok szerint a végtermék gyakorlatilag tiszta. 35 IR (KBr-korong, cm"*): ±3250,3065,2975,2935 (váll), 1790, 1760, 1720 (váll), 1670 (vállak), 1590, ±1530, 1490, 1460 (váll), 1370, 1290, ±1250 (váll), ±1215 (váll), 1195, 1165, 1120, 1055, 1030, 1015, ±970, 780 és 695. 40 PMR (CDCI3, 60 Mc, TMS, 5-értékek ppm-ben): 1,17 (sz, 9H), 1,35 és 1,40 (6H), 4,34 (sz, 1H), 5H abszorpciós terület kb. 5,3—kb. 5,9-nél, ahol 5,76-nál AB—q van jelen (szélessége 0,22, J * 5,3 cps) és egy multiplett, kb. 17H abszorpciós terület, 6,95—7,9-nél 45 (2 NH-dublett kb. 7,6-nál). Kevés DC02D hozzáadására a multiplett kicserélődik egy AB—q-ra (J « 4,2 cps) és egy szingulett. B) Pivaloiloximetií D-6-[a-[3-(hidroxi-/etoxi/-foszfinil)-ureido]-benzilkarbon-amido]-penicillanát (a 26. 50 példa szerinti vegyület észtere) 1,5 g (9 mmól) Cl(C2 H s O)P(0)NCO-ot 30 ml diklór-metánban oldva vízmentes körülmények között —(65—70) C°-on 4,5 g (9 mmól) pivampicillin és 1 ml piridin 30 ml diklór-metánnal készített oldata- 55 hoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át —70 C°-on keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keverést folytatjuk, amíg a hőmérséklet 0 °C lesz. Ekkor a reakciókeveréket 7,0 pH-értékű jeges vízbe öntjük, kevés etil-acetátot adunk hozzá, majd a 60 szerves oldószer eltávolításáig a keveréket vákuumban koncentráljuk. A koncentrált oldathoz toluolt és nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, amíg a termék 8,0 pH-értéken a vizes fázisban nagyrészt feloldódik. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist eldobjuk és 65 a visszamaradó vizes fázist hidegén 1,0 pH-értékre megsavanyítjuk. A célterméket nem tökéletesen etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, aktívszénnel kezeljük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban kis térfogatra betöményítjük. A betöményített oldathoz n-hexánt adva szilárd csapadék válik ki, amit szűréssel elkülönítünk, hexánnal mosunk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 1,0 g (18%) kb. 90% tisztaságú termék. A végtermék kevés vizet tartalmaz. IR (a fenti körülmények között): ±3500, kb. 3300-3350, 2980, 1790, 1760, ±1650 (vállak), kb. 1530-1555,1490,1460,1370,1280-1310, ±124 O, 1215, 1170, 1120, 1055, 1040 (váll), ±990, 780 és 705. PMR (CDCI3 és kevés d6 -DMSO, 60 Mc, TMS, 6-értékek ppm-ben): kb. 1,2 (12H), 1,43 és 1,5 (6H), kb. 3,95 (multiplett centruma, 2H), 4,40 (sz, 1H), 5H abszorpciós terület kb. 5,25—6,0-nál (AB—q, centrum 5,78-nál, szélessége 0,23, J « 5,3 cps), legalább 9H abszorpciós terület kb. 6,9-8,7-nél (multiplett kb. 7,25). 2. módszer C) PivaloUoximetü-D-6-[a-(aniinoszulfonilamino)benzilkarbonamido]-penicillanát (a 18. példa szerinti vegyület észtere) 1,7 g (3,65 mmól) D-6-a-(aminoszulfonilamino)- ' benzilkarbonamido-penicillánsav-káüumsó, 0,6 g (4 mmól) t-butilkarbonil-oximetil-klorid és 0,85 g (5 mmól) kálium-jodid 140 ml száraz acetonnal készített részleges oldatát 5,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó reakciókeveréket 25 ml víz és 25 ml etil-acetát 7,0 pH-értékű jéghideg keverékébe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 10 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázist eldobjuk és az egyesített szerves extraktumokat kevés vízzel mossuk, aktívszénnel kezeljük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és terjesen bepároljuk. A maradék olajat ciklohexánnal elmorzsuljuk, amíg az olaj megszilárdul. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, ciklohexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 1,5 g (kb. 75%) kb. 90% tisztaságú termék (a MPR spektrum és a vékonyréteg kromatogram szerint). IR (á fenti körülmények között): Kb. 3250-3340, 3050 (váll), 2960, 2920, ± 1775 ±1750,1680,1520, 1455, ± 1350, 1325, 1160, 1115, 1030, 985 és 700. PMR (CDCI3, 60 Mc, TMS, 5-értékek ppm-ben): 1,19 (9H), 1,42 és 1,50 (6H), 4,39 (1H), 7H abszorpciós terület kb. 5,0—5,9 között, ahol egy dublett jelentkezik kb. 5,2-nél (J" <=» 7,2 cps), dublett, centrum 5,41 (J « 4,2 cps), kvartett, centrum, 5,56 (J * 4,2 cps, J' « 7 cps) és AB-q centrum 5,78 (szélessége 0,23, JAB « 5,3 cps), 6,25 (d, J" ~ 7,2 cps, kb. 1H), kb. 7,3 (6H). D) Pivaloiloximetil-D-6-[a-|[3-(szulfo)-ureido J-benzilkarbonamido]-penicillanát (a 17. példa szerinti vegyület észtere) 0,5 g D-6-[a-[-(szulfo)-ureidoJ-benzilkarbonamido]6 g t-butilkarboniloxi-metilklorid 10 ml száraz hexametil-foszfoniltriamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük. A vékonyréteg 23
