169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
43 169700 44 kapronát tömény etil-acetátos oldatával kezeljük stb. A kitermelés 1,1 g (1-5%) színtelen, csaknem tiszta, szilárd anyag. IR (KBr-korong, cm"-1 ): ±3280 (széles és intenzív), 1765, ±1720, ±1680, ±1650, 1610, ±1500-1530, 1195,1030. PMR (d6 -DMSO és kb. 5% DC0 2 D keveréke, 60 Mc, ő-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,18 (t) és kb. 1,27 (két közeli triple« centruma) és 1,45 és 1,58 együtt kb. 12H, kb. 3,85-4,4 (multiplettek) és 4,25 (sz) együtt 5H, 5,47 (AB-q, J = 4,7 cps) és 5,60 (sz) együtt 3H, kb. 7,4 (kb. 5H). A d^-DMSO-ban magában felvett spektrum jeleket mutat 7,95 (d), 8,7 (széles szingulett, feltehetően 2H) és 8,9 ppm-nél (d), és egy jel valószínűleg rejtve kb. 7,4 ppm-nél. 27. példa D - 6 - [a - I(etoxi)(N'- fenilureido) - foszfinilamido ] -benzil-karbon-amidoj-penicülánsav-nátriumsó A. V. Narbut és G. I. Derkach [Zh. Obshch. Khim., 38, 1321 (1968)] módszerét követve 1,7 g (10 mmól) klór(etoxi)foszfinil-izocianát [C2 H s OP(0)(Cl)NCO] 20 ml száraz dietil-éterrel készített oldatát 0—5 C°on, 0,93 g (10 mmól) anilin 25 ml száraz dietil-éterrel készített oldatához csepegtetjük. Barnás olaj válik ki, az oldószert eltávolítjuk. A maradékot, a nyers etoxi(femlureido)-foszfinilkloridot [C6 H s NH-CO-NH-P(OXCl)OC2 HE 1 diklór-metánban oldjuk. Ezt az oldatot 5-10 C°-on 3,5 g (10 mmól) D(—)ampicillin, 2,5 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamid 15 ml száraz diklór-metánnal a szokásos módon készített oldatához csepegtetjük, amelyhez elkészülte után 1 ml piridint adunk. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 2 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, a pH értéket 7,0-ra beállítjuk, dietil-étert és nátrium-kloridot adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A felső, szerves fázist eldobjuk, és a vizes fázist 7,0 és 6,0 pH-értéken dietil-éterrel extrahálva tisztítjuk. A céltermék penicillin oldatát a vizes rétegből 4,5 pH-értéken etil-acetáttal végzett extrahálással kapjuk meg. Ezt az oldatot kevés jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk stb. A termék nátriumsóját a szokott módon készítjük el. A kitermelés 2,0 g (kb. 30%) csaknem színtelen, szilárd anyag. IR (KBr4corong, cm-1 ): kb. 3250 (széles és intenzív), 1770, kb. 1680, ±1605 (igen intenzív), ±1550, 1500, 1460, 1400, 1325, ± 1230 (széles), 1040,765 és 700. PMR (d6 DMSO + kb. 5% DC0 2 D, 60 Mc, 6-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,2 (éles triple«, J = 7,1 cps, 3H), 1,45 és 1,56 (6H), 4,0 (muitiplett centruma) és 4,25 (sz), együtt 3H, 5,2 (d, Jp_H = 10,5 cps) és 5,45 (AB-q, JAB = 4,2 cps) együtt kb. 3H,kb. 7,1-7,7 (10H). A spektrum DMSO-ban magában jeleket mutat 8,9 (valószínűleg d), 9,3 (alacsony, széles) és kb. 10,15 ppm-nél (feltehetően dublett), míg a kezdő jel 1,2-nél mint 2 triplett jelenik meg (6i»« ±3 cps). 28. példa D- 7 - [a-p-(hidroxi-/etoxi/-foszfinil-ureido f-benzilkarbonamido] dezacetoxicefalosporánsav Kb. 7 mmól N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal reagáltatva, 2,1 g (6 mmól) cefalexin 20 ml diklórmetánnal készült oldatát állítjuk elő a szokásos módoji. Ezután a 26. példában leírt eljárást követve, 5 ezt az oldatot 30 perc alatt 1,0 g (6 mmól) klór(etoxi)-foszfinil-izocianát 15 ml diklór-metánnal készített oldatához adjuk. Az adagolás alatt a reakcióhőmérsékletet -70 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még 60 percig —70 10 C°-on keverjük, majd fokozatosan 0 C°-ra melegítjük és tört jégre öntjük. A pH értékét 4,0-ra növeljük és az így kapott emulzióhoz feleslegben vett térfogatú etil-acetátot adunk. Ekkor 2 fázist kapunk, amelyeket szétválasztunk. A szerves fázist eldobjuk, a vizes 15 fázishoz etil-acetátot keverünk és a pH értékét 1,5-re csökkentjük. Szilárd csapadék képződik, amelyet kiszűrünk, etil-acetáttal mosunk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítunk. A kitermelés 0,75 g (25%) kb. 90% tisztaságú termék. A szűrlet két fázisát 20 szétválasztjuk, a szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist vákuumban koncentráljuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A második kitermelés súlya szárítás után 1,1 g (36%). A vékonyrétegkromatogram és az IR spektrum szerint a két 25 kitermelés teljesen egyforma. Az összes hozam 1,85 g (61%). IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3550 és ±2500, 3270, 1770, +1710 (váll), 1640 (igen intenzív, vállakkal), kb. 1660 és 1680, 1545, 1450, ±1370, 1320, 30 1220-1260, 1190, 1165, ±1075 (váll), 1050, 970 és 700. PMR (d6 -DMSO és DC0 2 D kb. 7:1 keveréke, 60 Mc, DSS, 6-értékek ppm-ben): 1,2 (triplettszerű, J « 7,0 cps, 3H), 2,0 (sz, 3H), kb. 3,35 (gyenge AB-q 35 centruma, 2H), kb. 4,0 (komplex muitiplett centruma, 2H), 4,95 (d, J * 4,6 cps, IH), kb. 5,55 (kiszélesedő szingulett) és 5,65 (d, J * 4,6 cps) együtt 2H, 7,35 (5H). Hasonló módon állítjuk elő a D-7-[a-([3-hidroxi(izo-40 butoxi)foszfinil-ureido] benzilkarbonamido]-dezacetoxicefalosporánsavat 1,8 g (5 mmól) cefalexinből és 1,0 g (5 mmól) klór(izobutoxi)foszfinil-izocianátból [i—C4 H 9 0—P (OXCl)NCO] kiindulva 1,5 g (kb. 55%) kb. 90% 45 tisztaságú célterméket kapunk. IR (a fenti körülmények között): ±3500 és ±2600, 3270, 3060, 2960, 1770, ±1710 (váll), 1640 (igen intenzív, vállakkal kb. 1660-nál és 1680-nál,) 1550 ±1470, ±1440, 1370, 1330, ±1240, ±1190, ±1080 50 (váll), 1050 és 700. PMR (d6 -DMSO és DC0 2 D kb. 5:1 keveréke, 60 Mc, DSS 5-értékek ppm-ben): 0,86, (d, J <=» 6,5 cps, 6H), 2,03 (sz, 3H), kb. 1,7 (muitiplett, kb. IH), kb. 3,35 és kb. 3,65 (muitiplett) együtt 4H, 4,95 (d, J «* 55 4,6 cps, IH), kb. 5,55 (éles dublett) es kb. 5,65 (d, J «* 4,6 cps) együtt 2H, kb. 7,35 (5H). A spektrum d6 -DMSO-ban magában NH-abszorpciókat mutat kb. 6,0 (d) és kb. 9,25 ppm-nél (d, J «* 8,5 cps). 60 29. példa N-szubsztituált-D(-)ampicülinek pivaloiloximetilésztereinek előállítása Az előző példák szerint előállított néhány 65 N-szubsztituált ampicillin t-butilkarboniloxi-metil-ész-22
