169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169700 41 42 hozam 0,4 g (kb. 5,5%). A termék legalább 90% tisztaságú. IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3550, ±2600, ±3320 és ±3250,1780,1740-1710,1640-1670, ±1530 (intenzív), 1210,1040, 700. 5 PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, 5-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,2 (t, J = 7,0 cps, 3H), 1,44 és 1,58 (6H), 3,95 (multiplett) és 4,24 (sz) együtt 3H, kb. 5,5 (multiple«, J5 5 = 4,0 cps) és kb. 5,65 (d) együtt 3H, kb. 7,4 (5H),'7,7 (d, J * 8,5 cps), 7,9 (d, J * 7,5 10 cps), 9,15 (d, J » 7,5 cps). 25. példa (A) D-7-[a-[3-(dietoxi-foszfinil)-ureido J-benzil-karbon-amido]-dezacetoxi-cefalosporánsav. 15 0,8 g (2,3 mmól) D(—)7-a-amino-benzü-karbonamido-dezacetoxi-cefalosporánsav (cefalexin) 20 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához vízmentes körülmények között 0,63 ml (kb. 2,7 mmól) N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. A reakcióele- 20 gyet 2,5 órán át 30 C°-on keverve tiszta oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz adjuk 0—5 C°-on 0,4 g (2,3 mmól) redesztülált dietoxifoszfinol-izocianát [(C2 H 5 0) 2 P(0)NCO] 10 ml diklór-metánnal készített oldatát. A csepegtetve végzett adagolás befejezése 25 után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket kb. 10 percig még keverjük. Ezután a reakciókeveréket jeges víz és etil-acetát erélyesen kevert elegyébe öntjük, ami szilárd csapadék képződését eredményezi. A keverék pH-értékét kb. 3,8-ra beállítjuk, majd a 30 szerves oldószer eltávolítása céljából a keveréket vákuumban betöményítjük. A csapadékot szívatással kiszűrjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. A kitermelés 1,1 g (90%) színtelen, tiszta, szilárd anyag. 35 IR (KBr-korong, cm-1 ): 3420, 3270, ±2550, 1780, ±1705, ±1680 (váll), ±1640, 1595, 1495, ±1550,1440,1230 és ±1040. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, 5-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,25 (2 közeli triplett centruma, 8v = 1,5 40 cps, J = 7,1 cps, 6H), 2,01 (sz, 3H),kb. 3,75-4,3 (2 multiplett, 4H), 3,37 (AB-q, JAB « 18 cps, 2H), 4,95 (d, J «4,7 cps, 1H), 5,53 (d) és 5,63 (q) együtt 2H, 7,35 és 7,52 (d, J * 7,8 cps) együtt kb. 6H, 8,25 (d, J « 8,7 cps, kb. 1H), 9,3 (d, J * 7,8 cps, kb. 1H). 45 Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: (B) D-7-[a-[3-(dietoxi-foszfinotioil)-ureido]]-benzÜ-karbon-amido]-dezacetoxi-cefalosporánsav-nátriumsó " 50 Reagensként redesztülált dietoxi-foszfinotioil-izocianátot [(C2 H s O) 2 P(S)NCO] használunk. A bemérés 3,17 mmól. A reakciókörülmények a fentiekhez hasonlóak. Az átalakulás kvantitatív. A terméket a vizes fázisból 3,0 pH-értéken etilacetáttal extraháljuk 55 stb., majd nátrium-a-etilkapronátot adunk hozzá. A kitermelés: 1,3 g nátriumsó (72%). IR (a fenti körülmények között): kb. 3200-3600, 1760, ±1660-1690, ±1600, ±1540, 1415, 1365, 1035,980, 830 és 800. 60 PMR (a fenti körülmények között): 1,2 (2 közeli triplett centruma, Sv =1,8 cps, J = 7,1 cps, 6H), 1,95 (sz, 3H), 3,2 (AB-q centruma, J « 17,5 cps, 2H), 3,6-4,3 (2 multiplett, 4H), 4,85 (d, J = 4,6 cps, 1H), 5,5 (multiplett centruma, 2H), kb. 7,35 (kb. 6H), 7,7 65 (d, J * 8 cps, kb. 1H), 9,2 (d, J * 8 cps, kb. 1H). — < (C) iD-7-[a-[3-difenoxifoszfínil)-ureido]| -benzil-karbon-amidpj-dezacetoxi-cefalosporánsav-nátriumsó Reagensként redesztülált difenoxifoszfinil-izocianátot [(C6 H s O) 2 P(0)NCO] használunk. A bemérés 2,7 mmól. Az izocianát diklór-metános oldatát 0 C°-on 5 perc alatt adagoljuk be. Közvetlenül ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk. Az oldatot még kb. 40 percig tovább keverjük, majd a reakciókeveréket 7,0 pH-értékű jeges vízbe öntjük. A keverék pH-értékét hidegen 2,5-re savanyítjuk. Ezután nátrium-kloridot és acetont adunk a reakciókeverékhez, amíg tiszta kétfázisú rendszert kapunk. Ekkor a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és acetonnal ismét extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és a térfogatot etU-acetáttal a kétszeresére növeljük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, amíg az alacsony forráspontú oldószerek gyakorlatüag eltávoznak. A visszamaradó oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szívatással szűrjük. A szűrlethez kb. 2,6 mmól nátrium-a-etükapronát tömény oldatát adjuk, majd száraz dietü-étert adunk az elegyhez. A kivált sót kiszűrjük, hideg dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 1,5 g (kb. 85%) céltermék, amely a vékonyrétegkromatogram szerint gyakorlatüag tiszta. IR (a fenti körülmények között): ±3500, 3260, 3060, 1760, ±1680 (váll), 1650, ±1590, 1545,1490, 1450, 1410, 1365, 1250, 1220, 1200, 1185, 1075, 1050,1030,1010, 950-980,910 (váll), 770,755 (váll). PMR (a fenti körülmények között): 1,95 (sz, 3H) 3,2 (AB-q centruma, J » 18 cps, 2H), 4,85 (d, J « 4,6 cps, 1H), 5,55 (multiplett centruma, 2H), kb. 6,7-8,1 (multiplett, 16-17H), 9,25 (d, J * 8 cps, kb. 0,9H). \ 26. példa D-6 - [a-[3-(etoxikarbonü-hidrazinoetoxi-foszfínü)ureidoJ-benzü-karbon-amido]-penicülánsav-nátriumsó 3,9 g (11 mmól) D(-)ampicülinből, 2,5 ml N,0-bisz(trimetü-szuil)-acetamidból és 20 ml diklór-metánból a szokásos módon készített oldatot —70 C°-on 15 perc alatt 1,88 g (11 mmól) redesztülált klór(etoxi)foszfinü-izocianát [C2 H 5 0-P(0)(Cl)NCO] 25 ml diklór-metánnal készített oldatához csepegtetünk. Az oldatot 15 percig kb. —70 C°-on keverjük, majd 2 ml piridint és (ismét kb. -70 C°on) 1,2 g (11 mmól— etoxikarbonü-hidrazid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzáadjuk. Az így kapott oldatot 2 órán át kb. —60 C°-on tartjuk, majd jeges vízbe öntjük. A pH értékét 7,0-re beáüítjuk és a kétfázisú rendszert a diklór-metán eltávolítása céljából vákuumban koncentráljuk. A visszamaradó vizes fázist 7,0 pH-értéken etü-acetáttal ismételten extrahálva a nem reagált etoxikarbonü-hidrazidot és a mellékterméket eltávolítjuk. A megmaradó vizes fázist (kb. 100 ml) nátrium-kloriddal telítjük, 3,0 pH-értékre megsavanyítjuk és ugyanezen a pH-értéken nyolcszor 70 ml etil-acetáttal extraháljuk. Ezeket az extraktumokat egyesítjük, nátrium-kloriddal telített kevés jeges vízzel kétszer, 1,0 pH-értékű jeges vízzel egyszer és jeges vízzel egyszer mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szívatással szűrjük és a szűrletet vákuumban kis térfogatra betöményítjük. A koncentrált oldatot a szokott módon nátrium-a-etü-21
