169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169700 39 40 IR (KBr-korong, cm-1 ): kb. 3200-3600, 1770, 1675, ±1600 (igen intenzív), ±1530, 1495, ±1320, és 1150. PMR (de-DMSO, 60 Mc, ő-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,43 és 1,57 (6H), kb. 1,75-2,2 (multiple«, 2H), 2,76 (sz) és kb. 2,9 (centrum) együtt 5H, 3,4 (centrum, 2H), 4,23 (sz, 1H), ±5,35 (multiple«, J5 6 « 4,0 cps) és 5,17 (d, J » 10 cps) együtt 3H, 7,07 (d, J.« 10 cps) és 7,3 (multiple« centruma) együtt kb. 6H, 8,95 (d, J « 7,0 cps, 0,9H). 22. példa D-6-[a- [3 -(dianilino-foszfinil)-ureido 1-benzil-karbon-amido]-penicülánsav-nátriumsó 4,4 g (12,5 mmól) D(-)ampicillinből, 2,9 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidból és 15 ml száraz diklór-metánból a szokásos módon készített oldatot -70 C°-on 30 perc alatt 2,0 g (12,5 mmól) redesztillált diklór-foszfinil-izocianát (Cl2P(0)NCO) 15 ml száraz diklór-metánnal készített oldatához csepegtetjük. Az így kapott oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 4,6 ml (kb. 50 mmól) anilin 5 ml diklór-metánnal készített oldatát 10 perc alatt hozzácsepegtetjük. Az oldatot 60 percig —70 C°-on, majd 30 percig —70 C°-tól szobahőmérsékletig fokozatosan emelkedő hőmérsékleten és végül egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket 7,0 pH-értékű jeges vízbe öntjük, ekkor csapadék válik ki. Acetont adunk az elegyhez, amíg tiszta kétfázisú rendszert kapunk, majd az alacsony forráspontú oldószereket vákuumban eltávolítjuk. Ezután dietil-étert adunk a reakciókeverékhez és a kapott fázisokat 7,0 pH-értéken szétválasztjuk. A szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist dietil-éterrel ismételten mossuk. A vizes fázist 6,0 pH-értéken etil-acetáttal mégegyszer mossuk, ez a céltermék egy részének veszteségét idézi elő. A vizes fázist 4,3 pH-értéken etil-acetáttal extrahálva a célterméket nem tökéletesen kivonjuk. Ezt az extraktumot 4,6 pH-értékre pufferolt jeges vízzel kétszer és egyszer jeges vízzel mossuk. Az ilyen módon kapott, gyakorlatilag tiszta extraktumot használjuk a céltermék penicillin kivonására, amit a szokott módon végzünk. A kitermelés 0,4 g (kb. 5%) kissé színezett, szilárd termék, ami nátrium-a-etilkapronáttal kissé szenynyezve van. IR (KBr-korong, cm- *):± 3100-3600 (igen intenzívabszorpció), 1765, kb. 1660-1680, ±1605, kb. 1530-1560, ±1505, 1415 (intenzív), 1330, ±1300, 1240,960-980,945, ±760 és ±705. PMR (d6 -DMSO, amely kb. 5 térf.% DC02 D-t tartalmaz, 60 Mc, S-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,45 és 1,57 (6H), 4,25 (sz, 1H), 5,45 (AB-q centruma, J5 6 « 4,0 cps) és 5,65 együtt 3H, 7,35 (centrum) és kiterjedt multiple« együtt kb. 6,7—7,65 (kb. 15H). 23. példa D -6 - [a- P-(anüino-etoxi-foszfinü)-ureido J-benzilkarbon-amidoj-penicillánsav-nátriumsó 1,43 g (4,1 mmól) D(-)ampicillinbőÍ, 1,0 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidból 25 ml száraz diklór-metánnal a szokásos módon készített oldatot -(65-70) C°-on 30 perc alatt 0,7 g (4,1 mmól) redesztillált klór(etoxi)foszfinil-izocianát [C2 H 5 0-P(0)(Cl)NCO, A.V. Narbut és G. I. Derkach: Zh. Obschh. Khim., 38, 1312 (1968) eljárása szerint készítve] 10 ml diklór-metánnal készített oldatához csepegtetjük. Az oldatot —65 C°-on 15 5 percig keverjük, majd 0,76 ml (kb. 8,3 mmól) anilin 10 ml diklór-metánnal készített oldatát —(60—70) C°on hozzáadjuk. Az adagolást 5 perc alatt befejezzük és az oldatot további 1 órán át -60 C°-on, 30 percig —40 C°-on és végül 1 órán át 0 C°-on keverjük. 10 A reakciókeveréket 7,0 pH-értékű jeges vízbe öntjük, a diklór-metánt vákuumban eltávolítjuk, majd dietilétert adunk hozzá, amíg tiszta kétfázisú rendszer képződik. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist 7,0 pH-értéken dietil-éterrel 15 ismételten mossuk. A céltermék szelektív extrahálása céljából a visszamaradó vizes fázist 4,7-4,8 pH-értéken etil-acetáttal többször extraháljuk. Ezeket az extraktumokat egyesítjük, nátrium-kloriddal telített kevés jeges vízzel egyszer mossuk, vízmentes magné-20 zium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban betöményítjük, nátrium-a-etilkapronát tömény etil-acetátos oldatával kezeljük, majd dietilétert adunk hozzá. A csaknem színtelen csapadékot szívatással szűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kiter-25 melés 0,7 g (25%) színtelen, gyakorlatilag tiszta termék. IR (KBr-korong, cm"1 ): ±3350, 3200-3400, 1770, ±1670,1600,±1515,1495,±1215,1030. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, 5-értékek ppm-ben, DSS 30 standard): 1,25 (két nem egyformán intenzív triplett centruma, (őp) = 2,2 cps) J « 7,0 cps) és 1,44 és 1,56 együtt 9H, 4,08 (sz) és kb. 3,8-4,35 (multiple«) együtt 3H, kb. 5,4 (multiple« centruma, J5 6 « 4,0 cps) és 5,60 (d, J ss 8 cps) együtt 3H, 7,35 (centrum) 35 és kiterjedt multiple«, együtt kb. 6,65-7,55 (10H), 7,8 (valószínűleg 2 közeli dublett, J «8-8,8 cps), 8,0 (J « 8,5-9 cps), kb. 8,65 (széles), 9,1 (d, J ~ 7,0 cps). 40 24. példa D - 6 - [a- [3 -(etoxi-hidroxi-foszfinil)-ureido J-benzilkarbon-amidoj-penicillánsav 4,7 g (13,5 mmól) D(-)ampicillinből, 3,3 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidból és 20 ml diklór-45 metánból a szokásos módon készített oldatot -(65-70 C°-on 2,3 g (13,5 mmól) klór(etoxi)foszfinil-izocianát [C2 H s O-P(Cl)NCO] 20 ml diklórmetánnal készített oldatához adunk. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még 20 percig —65C°-on 50 keverjük, jeges vízbe öntjük, miközben pH-értékének 7,0-en való tartása céljából egyidejűleg hígított nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keverést és a bázis hozzáadását addig folytatjuk, amíg a pH-értéke már nem változik. Ekkor a fázisokat szétválasztjuk, a 55 szerves fázist eldobjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal egyszer 7,0 pH-értéken és egyszer 4,5 pH-értéken mossuk. A mosófolyadékokat is eldobjuk és a visszamaradó vizes fázist 1,5 pH-értéken feleslegben vett térfogatú etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Ezeket 60 az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton gyorsan megszárítjuk és azonnal szűrjük, mivel a szűrletben elég gyorsan csapadék válik ki. A zavaros szürletet vákuumban teljesen elpárologtatjuk, a maradékot vákuumban alaposan megszárítjuk, ek-65 kor csaknem színtelen, szilárd terméket kapunk. A 20
