169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169700 33 34 együtt 3H, kb. 5,4 (multiplett) és 3,58 (d, J * 7,5 cps) együtt 3H, kb. 7,35 (centrum, kb. 6H), 9,0 (d, J «* 7 cps, 0,8H). 11. példa 5 D -6 -[a-[3-(pirid-3-il-amino-szulfonil)-ureido ]]-benzil-karbon-amido ]-penicillánsav 10 mmól D(—)ampicillint a szokásos módon trilmetil-szilil-észterévé alakítunk és a 7. példában leírtak szerint klórszulfonil-izocianáttal reagáltatjuk. A reak- 10 ciókcverékhez 10 perc alatt —60 C°-on 3 g (32 mmól) 3-amino-piridin 15 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakciókeveréket még további 60 percig — 60C°-on keverjük, majd 100 ml 7,0 pH-értékű jeges vízbe öntjük. A fázisokat szétválaszt- 15 juk, a szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist kétszer diklór-metánnal és kétszer dietil-éterrel extraháljuk. Az előállítani kívánt penicillin oldatát úgy kapjuk, hogy a visszamaradó vizes fázist etilacetát-dietiléter 1:1 keverékével 4,5 pH-értéken extraháljuk. Ezt az 20 extraktumot kevés jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban csapadék megjelenéséig betöményítjük. A csapadékot szívatással kiszűrjük, hideg dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 650 mg (kb. 10%) 25 kissé színezett termék, amely dietil-éterrel és 3-aminopiridinnel van szennyezve. IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3350-3200, 3070, 1780, ±1705,1692 és 1670, ±1520,1160. PMR (d6 -DMSO és kb. 10 térf.% DC02 D, 60 Mc, 30 5-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,45 és 1,57 (6H), 4,27 (sz, 1H), 5,45 (AB-q, J * 4,0 cps) és 5,55 (sz) együtt 3H, centrum 7,3-nál és kb. 7,1-7,8-nál (legalább 7H), kb. 8,7-9,3 (kb. 2H). Csak magában a d6 -DMSO-ban dublett (J = 7,0 35 cps) kb. 9,2-nél és egy másik dublett kb. 8,3-nál. 12. példa D-6-[a-[3-(5-metil-izoxazol-3-il-amino-szulfonilureidoj-benzil-karbon-amido] penicillánsav-nátriumsó 40 10 mmól (D(—)ampicillinből kiindulva a reakciót a 7. példában leírt módon hajtjuk végre. A diklórmetánban oldott 3-amino-5-metil-izoxazol mennyisége 35 mmól. A reakciókeveréket a szokásos módon kezeljük, a vizes fázist 7,0 pH-értéken többször 45 mossuk és a céltermék penicillint 4,3 pH-értéken etilacetát-dietiléter 1:1 keverékével extrahálva kapjuk meg. A nyers nátriumsó 2,7 g. Ezt száraz acetonnal felkeverjük, szívatással szűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 2,2 g (kb. 35%) 50 színtelen termék, amely 3-amino-5-metil-izoxazollal kissé szennyezve van. IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3500, 3350, 1770, ±1690-1670, ±1615, ±1510,1165. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, 6-értékek ppm-ben, DSS 55 standard): 1,44 és 1,56 (6H), 2,3 (éles dublett), 4,13 (sz, 1H), kb. 5,45 (multiplett) és 5,57 (d) együtt 3H, 6,0 (éles kvartett), kb. 7,35 (kb. 6H), 9,0 (d, J * cps, 0,8H). 60 13. példa D-6-[a-|[3-(3,4-dimetil-oxazol-5-il-amino-szulfonil)-ureido J-benzil-karbon-amido] penicillánsav-nátriumsó 10 mmól D(—)ampicülinből kiindulva, a reakciót a 7. példában leírt módon hajtjuk végre. A diklór-me- 65 tanban oldott 3,4-dimetil-5-amino-izoxazol bevitt mennyisége-35 mmól. A reakciókeveréket a szokásos módon kezeljük, a vizes fázist 7,0 pH-értéken többször mossuk és a céltermék penicillint 4,5 pH-értéken etilacetát-dietiléter 1:1 .keverékével nem egész tökéletesen extraháljuk. A penicillánsav-termék nátriumsóját a szokott módon készítjük el. Akitermelés 1,15 g (kb. 19%) csaknem tiszta, szilárd anyag. IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3500, ±3350, ±3060, 1765, ±1670, ±1600-±1620 (igen intenzív), 1495 ±1520, ±1320 és 1165. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, ö-értékék ppm-ben, DSS standard) 1,45 és 1,58 (6H), 1,67 és 1,98 (szingulettek, 6H), 4,00 (sz, 1H), kb. 5,4 (multiplett) és 5,62 (d, J «a 8 cps) együtt 3H, kb. 7,35 (multiplett centruma) és 7,65 (d, J » 8 cps) együtt kb. 6H, 9,1 (d, J * 7 cps, 0,8H). 14. példa D-6-[a-p-(morfolino-4-ü-szulfonil)-ureido ]-benzilkarbon-amido] penicillánsav-nátriumsó. 3,49 g (10 mmól) D(—)ampicillin 10 ml száraz diklór-metánnal készített szuszpenziójához vízmentes körülmények között 2,45 ml(kb. 10 mmól) N,0-bisz (trirnetil-szilü)-acetarnidot adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 20 ml száraz toluolt adunk hozzá és —65 C°-ra lehűtjük. Ezt követően -(60-65) C°-on 0,86 ml (10 mmól) klórszulfonil-izocianátot 10 ml toluolban a reakciókeverékhez csepegtetünk és 10 percig még —(65—70) C°-on keverjük. Ezután 2,7 ml (30 mmól) morfolint 10 ml toluolban -65±5 C°-on a reakciókeverékhez csepegtetünk és további 60 percig -(65—70) C°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 7,5 pH-értékű jeges vízbe öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist 7,5 pH-értéken diklór-metánnal és dietil-éterrel ismételten extraháljuk. A mosófolyadékokat eldobjuk és a vizes fázist 6,0—4,5 pH-értéken etil-acetáttal többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kevés jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk stb. A kitermelés 1,9 g (kb. 30%) csaknem színtelen, szilárd céltermék, amely morfolinnal kissé szennyezve van. IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3500, ±3350, 3060, 3035, 1775, ±1680, 1610, ±1515, ±1320, 1160 és 1112. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, 5-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,45 és 1,55 (6H), kb. 3,0 és kb. 3,6 (kb. 10H), 4,06 (sz, 1H), kb. 5,4 és 5,56 (d) együtt 3H, kb. 7,35 és kb. 7,6 (nem éles dublett, együtt kb. 6H), 9,0 (d, 0,8H), 9,35 (széles sz). 15. példa D-6- [a- P -(etoxikarbonil-hidrazinoszulfonil)-ureidoJ-benzil-karbon-amido]-penicillánsav-nátriumsó 10 mmól D(—)ampicillinből kiindulva, a reakciót a 7. példában leírtak szerint végezzük el. 35 mmól etoxi-karbonil-hidrazid hozzáadása után az oldatot még 60 percig —(65—70)C°-on keverjük. Ezután 2 ml piridint adunk a reakciókeverékhez és az oldatot 7 pH-értékű jeges vízbe öntjük. A fázisokat szétválaszt-' juk, a szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist diklór-metánnal, majd etil-acetáttal 7,0 pH-értéken ismételten extraháljuk, és így az etoxikarbonil-hidra-17
