169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
35 169700 36 zid feleslegét amennyire csak lehetséges eltávolítjuk. Ezt követően a vizes fázist 4,7 pH-értéken etil-acetáttal egyszer és 3,8 pH-értéken etilacetát-dietiléter 1:1 keverékével kétszer extraháljuk. Az etxtraktumokat egyesítjük, kevés jeges vízzel mossuk stb. 2,23 g 5 (37%) gyakorlatilag tiszta nátriumsót kapunk. IR (KBr-korong, cm"1 ): ±3200-3600 (igen intenzív) ±1770, ±1730, ±1680, ±1660, ±1610, ±1500-1560 (igen intenzív), 1170. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, 5-értékek ppm-ben, DSS 10 standard): 1,17 (t, J = 7,0 cps, 3H), 1,44 és 1,56 (6H), 4,06 (sz) és 4,04 (q, J = 7,0 cps) együtt 3H, kb. 5,4 és 5,6 (d) együtt 3H, kb. 7,35 és kb. 7 (széles) és kb. 7,5 együtt kb. 6,8-7,6 (kb. 7H), kb. 9,0 (d és sz, 1,6H). 15 16. példa D-6-[a-[3-(aminoszulfonü)-ureido]|-benzil-karbonamido]-penicülánsav-nátriumsó 10 mmól D(—)ampicillint N,0-bisz(trimetil-szilil)- 20 acetamid és klórszulfonil-izocianát ekvimoláris mennyiségeivel egymás után a 7. példában leírt módon reagáltatunk. A reakciókeveréket 10 percig —60 C°-on keverjük, majd 1,6 ml (20 mmól) száraz piridint adunk hozzá és a hőmérsékletet —70 C°-ra 25 csökkentjük. Ezt követően a reakciókeverékhez gyors ütemben 36 ml 0,277 n dietil-éteres ammóniaoldatot adunk, aminek következtében a hőmérséklet —45 C°-ra emelkedik. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet tovább keverjük, amíg 0 C°-ra felme- 30 legszik. Ezután a keveréket 7,0 pH-értékű jeges vízbe öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist 7,0 pH-értéken dietil-éterrel ismételten és 5,0 pH-értéken dietiléter-etilacetát 1:1 keverékével egyszer mossuk. A visszamaradó vizes 35 fázisból a célterméket etilacetát-dietiléter 3:1 keverékével 3,8 pH-értéken kétszer extrahálva nem tökéletesen eltávolítjuk. Az extraktumot egyesítjük, kevés jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, kis térfogatra betöményítjük és 40 nátrium-Oí-etilkapronát tömény etil-acetátos oldatával kezeljük. A kivált, csaknem színtelen sót szívatással szűrjük, hideg etilacetáttal ismételten mossuk és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. A kitermelés 0,43 g (kb. 8%), a tisztasága kb. 85-90%. 45 IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3500,3350-3400 (igen intenzív, 3060, 1765, 1665-1685, 1605, ±1510, 1320 és 1155,690. PMR (d6 DMSO, 60 Mc,6-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,44 és 1,56 (6H), 4,00 és kb. 4,1 (együtt 50 kb. 5H), 5,1 (kissé széles szingulett, kb. 0,4 H), kb. 7,3 (kb. 5,5H), kb. 5,25—5,7 (gyenge spinfelhasadás, 3H),kb.9,0(kb.Q,9H). Valamennyi fenti abszorpciós terület eltűnik kb. 10 térf.% DC02 D hozzáadására. 55 17. példa D-6-[a-[3-(szulfo)-ureidoJ-benzü-karbon-arnido]-penicillánsav-dinátriumsó 21 g (60 mmól) D(-)ampicülin 100 ml száraz 60 diklór-metánnal készített szuszpenziójához vízmentes körülmények között 15,0 ml (kb. 60 mmól— N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. A reakcióelegyet kb., 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot —65 C°-ra lehűtjük és kb. 10 perc 65 alatt -(65-70) C°-on 5,4 ml (kb. 64 mmól) klórszulfonil-izocianát 50 ml száraz diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük. Ezt követően a reakciókeveréket a fenti hőmérsékleten még 10 percig keverjük. Ezután 60 ml piridint 60 ml diklór-metánban ugyancsak a fenti hőmérsékleten az oldathoz adunk és keverést még kb. 10 percig folytatjuk. Ekkor a hűtőfürdőt vízfürdővel helyettesítjük és amint a keverék hőmérséklete a —5 C°-ot eléri, az edény tartalmát 200 ml erélyesen kevert jeges vízbe öntjük. A keverék pH-értékét hígított nátrium4údroxid-oldat hozzáadásával 7,0-re beállítjuk. A kétfázisú rendszert 0 C°-on 90 percig erélyesen keverjük, eközben a pH-érték legfeljebb 0,5 egységet csökken. A pH-értékét ismét visszaállítjuk 7,0-re és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist eldobjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal ismételten mossuk. Ezután a vizes fázist 3,0 pH-értékre megsavanyítjuk és etilacetáttal néhányszor extraháljuk. Ezeket az extraktumokat egyesítjük, kevés jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban hidegen kis térfogatra betöményítjük és tömény nátrium-a-etilkapronát-oldattal kezeljük. A képződött csapadékot szívatással kiszűrjük, hideg etil-acetáttal és hideg acetonnal mossuk és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. A kitermelés 7,0 g (20%), a termék, amely kb. 2 mól vizet tartalmaz, gyakorlatilag tiszta. IR (KBr-korong, cm-1 ): kb. 3200-3600 (igen intenzív), 1770, ±1670, +1685, ±1605, ±1530,1495, 1330 és 1170. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, 6-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,45 és 1,55 (6H), 3,95 (sz, 1H), kb. 5,2-5,7 (gyenge spinfelhasadás, 3H), kb. 7,3 (5H), NH-abszorpciók 5,0-nál (lehetséges, kissé széles sz, kb. 0,4 H), 6,4-nél (valószínűleg, széles, kb. 0,5H).és kb. 9,0 (széles, 0,8H). Kb. 10 térf% DC02 D hozzáadására valamennyi NH-abszorpció eltűnik. 18. példa D-6-[a-(animo-szulfonü-amino)-benzil-karbon-amido]-penicillánsav-nátriumsó 3,5 g (10 mmól) D(—)ampicillin 50 ml száraz diklór-metánnal készített szuszpenzióját 2,5 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal reagáltatjuk és szobahőmérsékleten még 30 percig keverjük. Az így kapott oldatot 3 C°-ra lehűtjük, majd 1 ml (kb. 12 mmól) száraz piridint adunk hozzá, és ezt követően R. Appel és G. Berger [Chem. Ber. 91, 1339 (1958)] eljárása szerint klórszulfonil-izocianátból és hangyasavból készített 1,25 g (10 mmól) aminoszulfonil-klorid (H2 N—S0 2 — Cl) 20 ml száraz diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük. Az adagolás ideje alatt a hőmérséklet 3—5 °C. Az oldatot" ugyanezen a hőmérsékleten még 60 percig keverjük, majd a reakciókeveréket 7,0 pH-értékű jeges vízbe öntjük stb. A céltermék pemcilhnt a vizes fázisból 4,0 pH-értéken etilacetát-dietiléter 1:1 keverékével extraháljuk. A kitermelés 1,0 g (21%), csaknem tiszta nátriumsó. IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3550, kb. 3380-3200 (intenzív), 3060, 1765, 1680, 1605, ±1550, ±1500, ±1315,1157, 735 és 690. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, 5-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,44 és 1,55 (6H), kb. 3,6, 3,93 (lH),kb. 18
