169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
31 169700 32 hozzá, hogy a pH értékét 7,0 körül tudjuk tartani. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist diklórmetánnal kétszer mossuk. A visszamaradó vizes fázist 5,3 pH-értékre megsavanyítjuk és a melléktermék eltávolítása céljából dietiléter-etilace- 5 tát 1:1 keverékével egyszer extraháljuk. A célterméket 4,2 pH-értéken etilacetáttal extraháljuk. Ezt az extraktumot kevés jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, kis térfogatra betöményítjük és nátrium-a-etükapronát tömény etil- 10 - acetátos oldatával, majd dietiléterrel kezeljük. Szárítás után az izolált szilárd termék súlya 1,05 g (19%), tisztasága kb. 90%. IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3475, 3350, 3060, 1775,11675, 1605,1520,1368 és 1170. 15 PMR (d6 -DMSO, 220 Mc, ő-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,43 és 1,57 (6H), 1,18 (t, J = 7,1 cps, 3H), 3,97 (t, J = 7,1 cps (2H)), 4,11 (sz, 1H), ±5,29 (d, J = 4,0 cps, 1H), ±5,45, (q, J = 4,0 cps és J'» 8,0 cps) és 5,50 (d, J « 7,5 cps) együtt 2H, kb. 7,3 20 (multiple«, 5H), 8,48, (sz), 9,00 (d, J » 7,5 cps), 9,25 (d, J « 8,0 cps). 7. példa D-6 - [a- [3 -(fenilamino-szulfonil) -ureido J -benzil- 25 karbonamido ]-penicülánsav-nátriumsó 10 mmól D(—)ampicillinből kiindulva a reakciót a 6. példában leírt módon hajtjuk végre a klórszulfonilizocianát hozzáadását követő keverési periódusig, amit 10 percre csökkentünk. Ezután 3,5 ml (kb. 35 30 mmól) redesztillált anilin 20 ml diklórmetánnal készített oldalát adjuk a lehető leggyorsabban, de folyamatosan, kb. —60 C°-on a reakciókeverékhez. Közvetlenül ezután a reakciókeverék hőmérsékletét a hűtőfürdő eltávolításával fokozatosan 0 C°-ra növeljük. 35 Egyidejűleg a reakciókeverékhez hígított nátriumhidroxid-oldatot adunk és 100 ml jeges vízbe öntjük. A fázisokat 7,0 pH-értéken szétválasztjuk, a szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist egyszer diklórmetánnal és egyszer dietiléterrel mossuk. A vizes fázist 40 melléktermék eltávolítása céljából 5,2 pH-értéken dietiléter-etilacetát 1:1 keverékével extraháljuk, ami a céltermék csekély veszteségét idézi elő. A visszamaradó vizes fázist 4,5 pH-értéken etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot kevés jeges vízzel egyszer mos- 45 suk, aktívszénnel kezeljük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban kis térfogatra betöményítjük és nátrium-a-etilkapronát tömény dietiléteres oldatával kezeljük. A terméket hideg dietiléterrel mossuk, és alaposan megszárítjuk. A vég- 50 termék súlya 3,72 g (63%), tisztasága 90-95%. IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3500, ±3350, 3065, 1765, ±1675, ±1600, ±1515, 1495, 1320, 1160, 1128,750 és 690: PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, 6-értékek ppm-ben, DSS 55 standard): 1,44 és 1,56 (6H), 4,02 (sz, 1H), kb. 5,4 (multiple«) és 5,56 (d, J «* 8 cps) együtt 3H, kb. 6,7—7,5 (intenzív abszorpciók 7,28-nál és 7,15-nél, 11-12H), 9,0 (d, J » 6,5 cps, 0,7H), 9,35 (sz, kb. 0,4H). 60 8. példa D - 6 - [a -13 - (diizopropil - amino-szulf onil) - ureido J -benzil-karbon-amidoj-penicillánsav-nátriumsó A kiindulási anyag 10 mmól D(—)ampicülin, a 65 reakciót a 7. példában leírt módon hajtjuk végre. A diizopropil-arnint feleslegben (35 mmól) alkalmazzuk. Amikor a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, a pH értéke 9,0, ez jelzi, hogy a diizopropil-amin feleslege túl nagy. A pH-értékét 7,0-re csökkentjük, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist diklórmetánnal és dietiléterrel extrahálva tisztítjuk. A célterméket 5,2 pH-értéken dietiléter-etilacetát 1:1 keverékével extrahálva kapjuk meg. A kitermelés 0,74 g (12%) gyakorlatilag tiszta, színtelen, szilárd anyag. IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3500, ±3350, 1770, 1680, ±1610, ±1520,1330 és 1130. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, 5-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,18 (d, J = 6,6 cps, 12H), 1,43 és 1,54 (6H), 3,81 (kiterjedt multiple« centruma) és 3,96 (sz) együtt 3H, kb. 5,4 (multiple«) és 5,60 (d, J « 8,0 cps) együtt 3H, kb. 7,35 (5H), 7,75 (d, J * 8,0 cps, 0,6H), 9,0 (d, J « 6,5 cps, 0,6H). 9. példa D-6-[a-I3-(izopropil-amino-szulfonil)-ureidoj]-benzil-karbon-amido]-penicillánsav-nátriumsó 10 mmól D(—)ampicillinből kündulva a reakciót a 7. példában leírt módon végezzük. A reakcióhoz alkalmazott izopropilamin mennyisége 22 mmól. A reakciókeveréket 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd 7,0 pH-értéken 100 ml jeges vízbe öntjük. A melléktermékek eltávolítása céljából a vizes fázist 7,0 pH-értéken diklórmetánnal és dietiléterrel ismételten mossuk. Végül a vizes fázist 5,0 pH-értéken etilacetáttal extraháljuk. Ebből az extraktumból kapjuk a céltermék penicillint, amely 10—15% melléktermékkel van szennyezve. A kitermelés 1,5 g (kb. 25%). IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3500, ±3325, 1765, ±1675,1605, ±1520, ±1320 és 1158. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc 6-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,08 (d, J = 6,5 cps, ±6H), 1,44 és 1,56 (6H), kb. 3,5 (multiple« +1H), 4,02 (sz, 1H, kb. 5,4 (multiple«) és 5,61 (d, J « 8,0 cps) együtt ±3H,kb. 7,35 (5H), 7,65 (d, J « 8,0 cps, 0,6H), 9,05 (d, J * 6,8 cps, 0,6H). 10. példa P -6 - [a-|3-(etoxikarbonil-metil-amino-szulfonil)ureido J-benzil-karbon-amido] penicillánsav-nátriumsó 10 mmól D(—)ampicülint trimetilszilil-észterévé alakítunk, majd a 7. példában leírt módon klórszulfonil-izocianáttal reagáltatjuk. A reakciókeveréket -(60-65) °C hőmérsékleten 1,4 g (10 mmól) etilglicinát-hidroklorid és 3,5 ml (20 mmól) trietil-amin kb. 50 ml száraz diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. Ezt követően a szokásos műveleteket végezzük. A célterméket a vizes fázisból 4,3 pH-értéken dietiléter-etilacetát 1:1 keverékével extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kevés jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, kis térfogatra betöményítjük, és nátrium-a-etilkapronát tömény oldatával kezeljük. A kitermelés 2,1 g (kb. 35%) kb. 95% tisztaságú színtelen, szilárd termék. IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3500, ±3330, +1765, 1740,1680 1610, ±1520,1220, ±1325 és 1158. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc,' 6-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,19 (t, J = 7,1 cps, 3H), 1,44 és 1,56 (6H), 3,71 (sz, 2H), 4,05 (sz) és 4,09 (q, J = 7,1 cps) 16
