169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
23 169700 24 több gyógyhatású komponenst is tartalmazhatnak. A vegyületekre vonatkozóan a „hatásos mennyiség" kifejezés a vegyületek azon mennyiségét jelenti, amely elegendő ahhoz, hogy az azokra érzékeny mikroorganizmusokat elpusztítsa, vagy a mikroorganizmusok szaporodását gátolja, ha a vegyületeket a szokásos módon alkalmazzuk, vagyis az a mennyiség, amely a baktériumok leküzdésére elegendő. A hatásos mennyiséget a szakember könnyen megállapíthatja az antibakteriális szerek relatív aktivitásának meghatározására szolgáló standard eljárásokkal, a szereket az azokra érzékeny mikroorganizmusok ellen a különböző rendelkezésre álló módok valamelyikével beadva. Megfelelő hordozó és kötőanyagok azok a fiziológiásán elviselhető anyagok, amelyek a gyógyhatású vegyület beadását megkönnyítik. A hordozóanyagok kiegészítő funkciókat tölthetnek be, így lehetnek hígító-, ízesítő- és kötőanyagok, hatáskésleltetők vagy stabilizátorok. Alkalmazható hordozóanyagok például a víz, amely zselatint, gumiarábikumot, alginátokat, dextránt, polivinil-pirrolidont vagy karboxi-metilcellulóz-nátriumot tartalmazhat, vagy vizes etanol, szirup, izotóniás sóoldat, izotóniás glükózoldat, keményítő, laktóz, vagy a gyógyászati és állatgyógyászati antibakteriális kompozíciók készítéséhez használatos bármely más hasonló anyag. A találmány tárgyához tartozik az eljárás baktériumok szaporodásának meggátlására a baktériumok előfordulási helyén, a találmány szerinti antibakteriális vegyületek hatásos mennyiségét alkalmazva. Az eljárás használható például baktériumos fertőzések kezelésére állatokban, az állatnak valamely találmány szerinti antibakteriális vegyület hatásos mennyiségét beadva. A találmány szerint előállított új penicillánsav- és cefalosporánsav-származékok alkalmazhatók kérődző állatoknál, így szarvasmarhánál a növekedés elősegítésére is. In vitro is használhatók a vegyületek, így mint fertőtlenítő készítmények kb. 0,1—1 súly% koncentrációban, megfelelő inert hordozóanyagban feloldva vagy szuszpendálva, lemosás vagy permetezés céljára. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. 1. példa (A) D-6-[a-[3-(dietoxi-foszfinil)-tioureido]|-benzilkarbonamido ]-penicillánsav-nátriumsó. 1,05 g (3 mmól) D(->6-a-amino-benzil-karbonamido-penicillánsav (vízmentes D(—)ampicillin) 50 ml száraz diklór-metánnal készített szuszpenziójához vízmentes körülmények között 0,75 ml (kb. 3 mmól) N,0-bisz(trimetilTSZilil)-acetainidot adunk. A reakciókeveréket kb. 20 C°-on 30 percig keverve tiszta oldatot kapunk. Ezután 0-5 C°-on 10 perc alatt 0,6 g (3 mmól) dietoxi-foszfinil-izotiocianát [(C2 H s O)2 P(0)NCS] 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk a reakciókeverékhez. Mivel a reakció nem idéz elő hőmérséklet-emelkedést, a reakciókeveréket még 150 percig 5 C°-on tovább keverjük. Eközben kis mennyiségű csapadék képződik. A vékonyréteg kromatogram szerint a reakciókeverékben ampicillin már nincsen jelen. Ezután a reakciókeveréket 75 ml jeges vízbe öntjük és pH-értékét 7,0-re beállítjuk. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, és mivel a szerves réteg az előállítani kívánt penicillinnek csak egy részét tartalmazza, a vizes fázist 7,0 pH-értéken 75 ml etil-acetáttal még egyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, a diklór-metán eltávolítása céljából vá-5 kuumban bizonyos mértékig bepároljuk, majd csapadék képződéséig n-hexánnal kezeljük. A csapadékot szívatással kiszűrjük, n-hexánnal mossuk és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. A célterméket mint szabad penicillánsav-származékot 0,5 g (30%) kiter-10 meléssel kapjuk. A vizes fázist, amely az előállítani kívánt terméknek még egy részét tartalmazza, 0 C°-on 3,0 pH-értékre megsavanyítjuk, majd háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kevés 15 jeges vízzel egyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szántjuk, szűrjük, vákuumban kis térfogatra betöményítjük és nátrium-a-etil-kapronát tömény oldatával kezeljük. Az így kapott csapadékot szívatással kiszűrjük, hideg dietil-éterrel mossuk és vákuumban 20 szárítjuk. A céltermék nátriumsójának monohidrátját kapjuk 0,3 g (17%) kitermeléssel. A terméknek ez a része kissé kevésbé tiszta, mivel csekély mennyiségű nátrium-a-etil-kapronátot tartalmaz. A nátriumsó IR spektruma (KBr-korong, abszorp-25 ciós értékek cm""1 -ben) ±3500, ±3250, 1765, 1680, 1605, ±1510,1025 és 690. A sav PMR spektruma (CDC13 , 60 Mc,5-értékek ppm-ben, tetrametil-szilán (TMS) belső standard): 1,35 (tovább hasadó triple«, J » 7 cps), 1,49 és 1,53 30 együtt 12H, kb. 3,9-4,5 (multiplett) és 4,39 (sz) együtt 5H, kb. 5,4-5,75 (multiplett, JAB «s 4 cps, 2H), 5,97 (d, J * 6,5 cps, 1H), 7,0 (d, J « 8 cps, kb. 1H), 7,4 (5H), 7,8 (széles d, kb. 0,8H), 8,5 (széles), 9,5 (J * 6,5 cps, kb. 0,8H). 35 Hasonló módon állíthatók elő: (B) D-6-[a-j3-(dietoxi-foszfinil)-ureido]]-benzil-Jcarbonamidoj-penicillánsav-nátriumsó Redesztillált dietoxi-foszfinfl-izocianátot alkalmazunk. A bemérés 17,3 mmól. A hozam 7,7 g (78,5%) 40 legalább 95% tisztaságú színtelen szilárd termék. IR (KBr-korong cm"1 ): ±3500, ±3320, 1770, ±1690, ±1670, ±1605, ±1230,1025, 690. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc,6-értékek ppm-ben, 2,2-dimetil-szilapentán-5-szulfonát (DSS) belső standard): 45 1,2 (tovább hasadó triple«, J « 7 cps) és 1,45 és 1,56 együtt 12H, kb. 3,75-4,3 (multiplett) és 4,05 (sz) együtt 5H, kb. 5,25-5,7 (multiplett és együtt 3H), 7,35 (5H), 7,95 (d, J * 8,5 cps, 0,8H), kb. 8,8 (széles) és 9,1 (d, J » cps, együtt kb. 1,5H). 50 (C) JD-6-[a-[[3-dietoxi-foszfinotioil)-tioureido]|-benzükarbon-amidojpenicillánsav-nátriumsó Redesztillált dietoxi-foszfinotioil-izotiocianátot [(C2 H s O) 2 P(S)NCS] alkalmazunk. A bemérés 11,4 mmól. A kitermelés 5,5 g (80%) legalább 95% 55 tisztaságú, színtelen, szilárd termék. IR (a fenti körülmények között): ±3500, ±3320, 1770,1685,±1605,1560,1315,1015. PMR (a fenti körülmények között): 1,25 (t, J » 7,1 cps) és 1,42 és 1,53 együtt 12H, 3,85-4,37 60 (oktett, J as 7,1 cps és Hp_H « 9,2 cps) és 4,02 (sz) együtt 5H, 5,1-5,55 (multiplett, 2H), 6,2 (d, J * 7,5 cps, 1H), 7,35 (5H), 9,1-9,35 (átfedő dublettek, kb. 1,6H. (D) D-6-[a-[3-(dietoxi-foszfoniotioü)-ureido]|-ben-65-ZÍlkarbon-amido]-penicillánsav-nátriumsó 12
