169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169700 25 26 Redesztillált dietoxi-foszfinotiol-izocianátot [(C2 H s O) 2 P(S)NCO] alkalmazunk. A bemérés 18 mmól. A hozam 4,2 g (kb. 40%) kb. 85-90% tisztaságú színtelen, szilárd termék. IR (a fenti körülmények között) ±3500, ±3300, 5 3065 és 3035, 1765, 1670-1690, 1610, 1560 és 1530,1020,_ PMR (á fenti körülmények között): 1,20 (t, J » 7,0 cps) és 1,23 (t, J * 7,2 cps) és 1,45 és 1,57 együtt 12H, 3,75-4,3 (legalább 15 vonal, valószínűleg 2 10 oktett) és 3,95 (sz) együtt 5H, kb. 5,25-5,65 (m és d, 3H), 7,35 (5H), 7,95 (d, J « 8,5 cps, 0,8H), 9,15 (d, J » 7,0 cps, 0,8H). 2. példa 15 (A) D-6-[a-p-(difenoxifoszfinil)-tioureido]-benzilkarbonamidoj-penicillánsav-nátriumsó G. W. Kenner és társai által leírt módszer szerint [J. Chem. Soc, 673 (1953)] 2,35 g (30,9 mmól) ammónium-tiocianátot adunk, 8,3 g (30,9 mmól) 20 difenil-oxi-foszfinil-klorid [Cl-l-(0)(OC6H 5 ) 2 ] 25 ml száraz benzollal és 25 ml száraz acetonnal készített oldatához. Ammónium-klorid csapadék képződik azonnal. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át -15 C°-on tartjuk és 25 nitrogénatmoszférában szűrjük. Az így kapott szilárd terméket száraz benzollal mossuk és a mosófolyadékokat az első szűrlettel egyesítjük. 30,9 mmól vízmentes D(—)ampicillint diklór-metánban szuszpendálva az 1(A) példában leírt eljárás 30 szerint 30,9 mmól N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal kezelünk. Ehhez a keverékhez szobahőmérsékleten 25 ml aceton és 75 ml benzol keverékében oldott difenil-oxi-foszfinil-izotiocianátot [C6 H 5 0) 2 (0)NCS ] adunk. Az így kapott kissé zavaros, de színtelen 35 oldatot szobahőmérsékleten meg 30 percig keverjük. A vékonyréteg kromatogram szerint ampicillin gyakorlatilag már nincsen jelen a reakciókeverékben, amely nagyobb mennyiségű reakcióterméket és kisebb mennyiségű mellékterméket tartalmaz. A reak- 40 ciókeveréket 400 ml jeges vízbe öntjük és az így kapott emulzió pH-értékét 6,8-ra beállítjuk. A keverékhez etil-acetátot adunk, amíg tiszta kétfázisú rendszert kapunk. A melléktermék eltávolítása céljából a jéghideg keverék pH-értékét 8,0-ra beállítjuk. A fázi- 45 sokat szétválasztjuk és a szerves fázist, amely a mellékterméket és a céltermék egy részét tartalmazza, eldobjuk. A vizes fázis pH-értékét 3,0-ra beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Ezt az extraktumot hidegen telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes 50 magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és kis térfogatra betöményítjük. A penicillánsav-termék nátriumsóját úgy kapjuk, hogy nátrium-a-etil-kapronát etilacetáttal és száraz dietil-éterrel készített tömény oldatát adjuk hozzá. A végtermék súlya 15,3 g (kb. 55 65%). A végtermék 1 mól penicillinre kb. 1 mól etil-acetátot tartalmaz. ÍR (KBr-korong, cm"1 ): ±3500, ±3270, 1770, 1680,±1610,1590,1515,1490,1320,1183 és 1158, 760 és 685. 60 PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, ő-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,41 és 1,55 (6H),4,13 (sz, 1H), 5,35-5,6 (multiple«, 2H), 6,20 (d, J * 8 cps, 1H), kb. 7,05-7,5 (18H),9,2-9,5 (átfedő dublettek.kb. 1,6H). Hasonló módon állíthatók elő: 65 ( B) D-6-[a- [ 3-(difenoxi-foszfinil)-ureido J -benzilkarbonarnidoj-penicillánsav-nátriumsó Redesztillált difenoxifoszfinil-izocianátot alkalmazunk. A bemérés 14,5 mmól. A kitermelés 8,9 g (92%) legalább 95% tisztaságú színtelen, szilárd termék. IR (a fenti körülmények között): ±3500, ±3320, 1770, ±1680, ±1610, 1590 és 1490, 1525, 1185 és 1160, 685. PMR (fenti körülmények között: 1,43 és 1,55 (6H), 4,06 (sz, 1H), 5,25-5,75 m és d ±5,65-nél (3H), kb. 7,0-7,6 (18H), 8,0 (d, J * 8,5 cps, 0,8H), 9,1 (d, J * 7,5 cps, 0,8H). (C) D-6-[a-[3-(difenoxi-foszfinotioil)-tioureido]benzilkarbonamidoj-penicillánsav-nátriumsó E.S. Levchenko és I.N. Zhumurova eljárása szerint [Ukrain, Khim, Zhur. 22, 623 (1956)] ammónium-tiocianátból és (C6 H 5 0) 2 P(S)Cl-ból in situ készített difenoxi-foszfinotioil-iz'ocianátot [(G6H 5 0) 2 P(S)NCS] alkalmazunk benzol-aceton keverékével készített oldat alakjában. A bemérés 7,45 mmól. A hozam 0,5 g (kb. 10%) kb. 80% tisztaságú kissé színezett szilárd termék (a szennyezés: nátriuma-etil-kapronát), de visszakapunk 87,5% (C6 H 5 0) 2 P(S)Cl-ot. IR (a fenti körülmények között): ±3500, ±3330, 3380, 3060, 3030, 1765, 1675, ±1610, 1590, 1490, ±1510,±1315. PMR (CDC13 és DMSO 1:1 keveréke és kevés DC02 D(N-H abszorpciók kicserélődtek) 60 Mc, 5-értékek ppm-ben, TMS standard): 1,45 és 1,57 (kb. 6H), 4,29 (sz, 1H), 5,35-5,60 (AB-q, J « 4,1 cps, 2H), 6,18 (sz, lH),kb. 6,95-7,65 (kb. 18H). (D) D-6-fa-[3-(difenoxi-foszfinotioil)-ureido]|-ben!zilkarbonamido j-penicillánsav-nátriumsó In situ készített difenoxi-foszfinotioil-izocianát [(C6H 5 0) 2 P(S)NCO] oldatát alkalmazzuk. A bemérés 10 mmól. A hozam 5,4 g (79%) • legalább 95% tisztaságú színtelen, szilárd tennék. IR (a fenti körülmények között): ±3500, ±3320, 3060, 3035, 1765, ±1670, ±1600, ±1515, 1490, 1183,1158. PMR (d6 -DMSO stb.): 1,44 és 1,56 (6H), 4,06 (sz, 1H), 5,3-5,8 m és 5,7-nél d, J « 7,0 cps (3H), kb. 6,95-7,6 (18H), 7,95 (d, J * 8,0 cps, 0,8H), 9,05 (d, J « 7,0 cps, 0,8H). 3. példa (A) D-6-[a- J3-(biszdimetil-amino-foszfinil)-tioureido]j-benzil-karbonarnido]-penicillánsav-nátriumsó AJ. Michalski és tsai által leírt módszer szerint [Roczniki Chem., 31, 879 (1957)] 30 mmól ammónium-tiocianátot és 30 mmól biszdimetil-amino-foszfinil-kloridot (C1-P(0)[N(CH3 ) 2 ] 2 ) aceton és acetonitril keverékében jeagáltatunk. A reakció befejeződése után az ammónium-kloridot szívatással kiszűrjük és a szűrlet térfogatát 75 ml száraz benzollal megnöveljük. A biszdimetil-amino-foszfinil-izotiocianát ([N(CH3 ) 2 ] 2 -P(0)NCS) így kapott oldatát vákuumban kb. 30 ml-re betöményítjük. Ezután a fenti oldatot 5 perc alatt 10—15 C°-on 10,5 g (30 mmól) D(-)ampicillin és 30 mmól N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamid 150 ml diklór-metánban végzett reagáltatásával készített oldatához adjuk. Az így kapott reakciókeveréket 15 C°-on még 30 13
