169697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására

169697 5 6 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavból állíthatjuk elő. A vegyületet az l-es helyzetben levő kénatom oxidációjával kapjuk meg. Másik megoldásként a (II) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a 6j3-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav 6j3-aminocsoportját acilezzük, majd az l-es helyzetben levő kénatomot oxidáljuk. Az oxidációt Chow., Hall és Hoover (J. Org. Chem. (1962) 27. 1381.) leírása szerint végezzük el. A penicillinvegyületet az oxidálószerrel olyan arányban elegyítjük, hogy a kénatomra legalább egy aktív oxigén jusson. Oxidálószerként alkalmazhatunk metaperjódsavat, perecetsavat, m-klór-perbenzoesavat és terc-butil-hipokloritot, ez utóbbi vegyületet egy gyenge bázissal, mint például piridinnel elegyítve alkalmazzuk. Az oxidálószer feleslege 1,1-dioxidképződést okozhat. Az oxidációval előállított 1-oxidot a- és/vagy |3-formában állíthatjuk elő. A 6jS-amino-helyzetben bármilyen acilcsoportot alkalmazhatunk, de célszerű olyan acilcsoportot választani, amely az átrendeződési reakció körülményei között stabil. A 6/3-acilcsoportot tartalmazó penamvegyületet például a fenil-acetil vagy fenoxi-acetil-csoportot tartalmazó vegyületet fermentációs úton állítjuk elő. Célszerűen alkalmazhatjuk továbbá a formilcsoportot. A végső cefalosporin vegyületben nem szükséges, hogy az acilcsoport jelen legyen, minthogy az alább leírtak szerint ezt a csoportot a vegyületbe bevihetjük. A (II) általános képletű vegyületek 6/3 helyzetében levő acilcsoport azonos lehet az (I) általános képletű vegyületekben jelen levő acilcsoporttal. Ez a helyzet például a tienil-acetil vagy fenil-glioxil-csoport esetében; ez a csoport a kívánt acilcsoport prekurzoraként is szerepelhet, mint egy védőcsoporttal ellátott aminocsoport. Az acil-amido-csoportot tartalmazó amino származékokat keton, mint például acetonnal való reakcióval állíthatjuk elő. Példa erre a 2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-l-imidazolil vegyület. Általában az amincsoportot védő csoportként olyan csoportot alkalmazunk, amely utólagos redukcióval vagy hidrolízissel eltávolítható anélkül, hogy a molekula többi részén változás következne be (különösen a cefalosporin vegyület 7/?-amido és a laktam kötés stabilitására kell ügyelni). Azokban az esetekben, ahol az átrendeződés eredményeként olyan 7/3-acil-amido-cef-3-em-vegyületet kapunk, amely nem tartalmazza a kívánt acilcsoportot, a 70-acil-amido-csoportot dezacetilezzük, ekkor megkapjuk a megfelelő 7/3-amino-vegyületet, majd ezt a vegyületet a kívánt acilezőszerrel ismert módon reagáltatjuk. A 7/3-acil-amido-cef-3-em vegyületek N-dezacetilezésére több eljárás ismeretes. Megfelelő eljárást ír le az 1041985; 1119806; 1227014; 1244191; 1 244 655; 1 239 814; 1 290 327 és az 1 321 265 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások. Általában az N-dezacetilezési reakciók során a 4-karboxil-csoportot védőcsoporttal kell ellátni. Legmegfelelőbbnek bizonyultak azok a védőcsoportok, amelyek eltávolítására a reakció végén nem szükséges külön reakciólépést beiktatni. Megfelelő védelmet biztosítanak a szililészterek, amelyeket egy szilanol származékkal való reakció útján állítunk elő; továbbá az anhidridképzés, amit foszfor-triháögeniddel vagy egy karbonsavval vagy ennek egy származékával valósítunk meg. A védőcsoportok felvitelét és eltávolítását ismerteti a 781 749 5 ' és a 784 982 számú belga szabadalmi leírás. Másik megoldás szerint a 7|3-acil-amido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat amidázzal közvetlenül N-dezacetilezhetjük enzimatikus úton (ebben az esetben nem szükséges a karboxilcsoportot védőcsoporttal ellátni, 10 majd ezt eltávolítani). így például a 3-metil-7-fenilacetamido-cef-3-em4-karbonsavat enzimatikusan N-dezacetilezhetjük, amikor is 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Az enzimet Escherichia coli baktériumok segítségével állíthatjuk elő. Hasonló-15 kép pen 3-metil-7-fenoxi-acet-amido-cef-3-em4-karbonsavat gombás eredetű enzimmel 7-amido-3-metilcef-3-em-4-karbonsawá alakíthatjuk. Ezekben az N-dezacetilezési eljárásokban az enzimet egy polimerre vagy gyantára felvíve, természetes vagy mesterséges 20 szálas polimer alkalmazásával reagáltatjuk. Ilyen eljárást ír le az 1 244 947 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. A találmány szerinti eljárását az alábbi példák illusztrálják: 25 1. példa 3,5 g (10 mmól) 6/3-fenil-acetamido-2,2-dirnetil-penam-3-karbonsav-lß-oxidot oldunk fel 200 ml dioxánban, amely 161 mg (0,7 mmól) 2,2,2-triklóretil-dihidrogén-foszfátot és 0,87 ml (10,7 mmól) piridint 30 tartalmaz, majd az elegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A kondenzátumot molekulaszűrő alkalmazásával vízmentesítjük. A dioxánt ledesztilláljuk, a maradékot egy semleges (17 súly%) és egy savas (83 súly%; 2,9 g) frakcióra bontjuk szét. 35 A savas frakció ultraibolya spektrumában 258 nm-nél mutatkozik maximum. A vizsgálat szerint 37,4%-os hozammá kapunk 3-metil-7j3-fenil-acet-amido-cef-3-em-5-karbonsavat. A kapott anyagot aktív szén és szilícium-oxid-40 tartalmú oszlopon tisztítjuk. [E{ cm = 224 (6 pH-jú pufferoldatban) 260 mm-nél]. 2. példa 3,5 g (10 mmól) 6ß-fenü-acet-amido-2,2-dimetil-45 -penam-3-karbonsav-lß-oxidot oldunk fel 200 ml dioxánban, amely 498 mg (2,2 mmól) 2,2,2-triklóretildihidrogén-foszfátot és 0,342 ml (4,2 mmól) piridint tartalmaz. Az oldatot 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben a kondenzá-50 tumot vízmentesítjük. A dioxánt ledesztilláljuk, majd a maradékot egy semleges (14,5 súly%) és egy savas (75,9 súly%) frakcióra bontjuk. A savas frakció ultraibolya abszorpcióját megvizsgálva azt találjuk, hogy 57,7%-os hozammá 3-metil-55 7/3-fenil-acet-amido-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 3—11. példa 3,5 g (10 mmól) 6j3-fenil-acet-amido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-10-oxidot oldunk fel 2,2,2-triklór-60 etil-dihidrogén-foszfát (TCEP) és piridintartalmú dioxánban, az 1. példában leírtak szerint. Az alkámazott dioxán, TCEP és piridin mennyiségét, a reakcióidőt és a kapott 3-metil-7j3-fenil-acet-amido-cef-3-em-4-karbonsav mennyiségét az I táblázat fogiája ösz-65 sze: 3