169697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására

169697 3 4 A találmány feladata az (I) általános képletű 7/3-acü-arnido-3-metil-ce£-3-em4-karbonsavak előállítása. Az eljárás során valamely (II) általános képletű 6/3-acil-amido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav 1 -oxidot egy katalizátor jelenlétében alakítunk át. Katalizátor- 5 ként mono-O-szubsztituált ortofoszforsavat vagy e . vegyületnek egy 4-nél nagyobb pKB-értékkel rendelkező aromás heterociklusos tercier nitrogénbázissal képzett sóját alkalmazzuk. A katalizátorként felhasznált sót in situ állítjuk elő a reakcióelegyben. 10 Nem minden esetben lehet egyértelműen megállapítani, hogy az előállított vegyületek sót képeznek-e vagy komplexet. Az egyszerűség kedvéért a katalizátorként előállított vegyületeket sóként jelöljük, azon-15 ban lehetséges, hogy a megjelölés mögött valójában komplexek vannak. A reakció körülményei között a só, vagy komplex disszociált formában lehet jelen. A mono-0-szubsztituált-ortofoszforsav alifás, arali-vO fás vagy aril-dihidrogén-foszfát lehet. A vegyületekhez alifás, aralifás vagy árucsoportokat, így rövidszénláncú alkilcsoportot, fenilalkilcsoportot, mint fenil(rövidszénláncú)-alkilcsoportot, fenilcsoportot vagy egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált 25 szénhidrogéncsoportot alkalmazunk. A szénhidrogének szubsztituenseként szerepelhet halogénatom vagy nitrocsoport. Aril-dihidrogén-foszfátokként alkalmazhatunk fenil-dihidrogén-foszfátot, p-nitrofenildihidrogén-foszfátot és 2-klór-metil-4-nitrofenil-dihid- 30 rogén-foszfátot, az alifás dihidrogén-foszfátok célszerű képviselője a 2,2,2-triklóretil-dihidrogén-foszfát. Aromás heterociklusos nitrogénbázisként alkalmazhatunk piridint, kinolint, izokinolint, benzimidazolt és e vegyületek homológjait és/vagy szubsztituáll35 származékait, így például rövidszénláncú-alkil-szubsz tituált-piridint és kinolint, mint az a-, ß-, y-, pikolin vagy a 2- és 4-metilkinolint. A heterociklusos nitro géntartalmú bázisok tartalmazhatnak halogén szubsz tituenst, mint klór vagy brómatomot, acilcsoportoi40 (mint formil vagy acetilcsoportot), acil-amido-csoportot (mint acet-amido-csoportot), ciano-, karboxi-, aldoxi-amino-csoportot stb. Heterociklusos bázisként célszerűen piridint alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott 45 katalizátor sót oly módon állítjuk elő, hogy a felhasznált bázis a sav egy vagy több savcsoportját semlegesítse. Általában ekvimoláris mennyiségű bázist és savat alkalmazunk, azonban egyéb moláris arányok is meg- 50 felelnek. így például molárisnál kisebb mennyiségű bázist alkalmazva a só mellett a katalizátor szabad savat is tartalmaz. Másik megoldásként molárisnál nagyobb mennyiségben alkalmazva a bázist, a kapott só mono- és di-(nitrogénbázis) só formájában jelenik 55 meg. A bázist alkalmazhatjuk feleslegben is, azért, hogy a katalizátor sav funkcióit semlegesítsük, a bázis mennyisége egészen 5 mólos feleslegig mehet. A savrbázis optimális aránya számos tényezőtől 60 függ, így a sav és a bázis, valamint a penicillin-oxid jellegétől. Az optimális arány értékét előzetes kísérletekkel állapítjuk meg. A találmány szerinti eljárást célszerűen egy szerves oldószerben végezzük, minthogy oldószerben a reak- 65 ció pontosabban szabályozható. Általában a (II) általános képletű vegyület szerves oldószerekben oldódik. Az alkalmazott inert oldószer se a kiindulási anyaggal, se a végtermékkel ne reagáljon. A megfelelő oldószerekre vonatkozóan a 3 275 626 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ad kitanítást. Oldószerként alkalmazhatunk 75—120 °C (például 100-120 °C) közötti forráspontú ketonokat vagy észtereket, amelynek forráspontja 75—140 °C (például 100-130 °C) között van, így dioxánt és dietilénglikol-dimetil-étert. A találmány szerinti eljárásban célszerűen dioxánt alkalmazunk. Az optimális hozamot biztosító reakcióidő az alkalmazott oldószertől függ. Az átrendeződési reakciót célszerűen a választott oldószer forráspontjának hőmérsékletén hajtjuk végre. Abban az esetben, ha az oldószer forráspontja a megadott határérték alatt van, hosszabb reakcióidőt, mintegy 48 órát alkalmazunk. Magasabb forrásponttal rendelkező oldószer alkalmazása a reakcióidőt csökkenti. A reakciót dioxános közegben elvégezve, a reakcióidő 3—30 óra között van. Az átrendeződés hozama függ — ha kisebb mértékben is — a katalizátor koncentrációjától. Alacsonyabb katalizátorkoncentráció esetén hosszabb reakcióidőre van szükség. Általában a savas katalizátor jelenlétében a reakciók hosszabb ideig tartanak, mint a heterociklusos tercier nitrogénbázist tartalmazó sók által katalizált reakciók. A katalizátor mennyisége a penicillin-oxidra számítva legfeljebb 1,0 mól. A reakció előrehaladását az alábbi vizsgálatokkal ellenőrizzük. 1. Vékonyréteg kromatográfia. A vizsgálathoz célszerűen szilikagélt alkalmazunk; futtatószernek 1:1 metanol-etil-acetát elegyet használunk a foltokat ismert módon hívjuk elő. 2. Forgatóképesség meghatározása. A vizsgálathoz a reakcióelegyet megfelelően hígítjuk, például kloroformmal. 3. Ultraibolya-spektrum meghatározása. A vizsgálathoz a reakcióelegyet etilalkohollal hígítjuk. Ezt a vizsgálati módszert nem alkalmazhatjuk, ha a reakcióhoz oldószerként ketont alkalmazunk. Megfelelő hozamot kapunk, ha a reakciót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett végezzük, növelhetjük a hozamot, amennyiben a kondenzáló oldószert közömbös vízmentesítő szeren (például alumíniumoxidon, kalcium-oxidon, nátrium-hidroxidon, vagy molekulaszűrőn) vezetjük át, és ily módon a reakció során keletkező vizet eltávolítjuk. Másik megoldásként a reakció során keletkező vizet frakcionált desztillációval távolítjuk el. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet betöményítjük, a maradék egy savas és egy semleges frakcióból áll, amelyet ismert módon választunk el. A 7/3-acil-amido-3-metil-cef-3-em4-karbonsavat a savas frakcióból közömbös oldószerrel végzett kristáyosítással különítünk el. A kristályosítást etil-acetátból végezhetjük, és kívánt esetben a célvegyület tisztításához adszorbenst, például aktív szenet vagy szilíciumot alkalmazhatunk. A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületet 6/3-fenil-acet-amido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavból vagy 60-fenoxi-acet-amido-2