169697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 169697 Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1973. VII. 13. (GA-1139) Nagy-britanniai elsőbbsége: 1972. VII. 14. (33151/72) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. Megjelent: 1977.X. 31. C 07 D 501/22 C 07 D 501/28 C 07 D 501/30 C 07 D 501/32 C 07 D 501/34 Bejelentés napja: 1973. VII. 13. (GA-1139) Nagy-britanniai elsőbbsége: 1972. VII. 14. (33151/72) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. Megjelent: 1977.X. 31. C 07 D 501/22 C 07 D 501/28 C 07 D 501/30 C 07 D 501/32 C 07 D 501/34 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1973. VII. 13. (GA-1139) Nagy-britanniai elsőbbsége: 1972. VII. 14. (33151/72) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. Megjelent: 1977.X. 31. Feltalálók: SANDFORD Peter Edgar kutató vegyész, Chalfont St. Peter, Buckinghamshire, GRAHAM William kutató vegyész, Gerrards Cross, Buckinghamshire, Nagy-Britannia Tulajdonos: Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex, Nagy-Britannia Eljárás 7-acilamido-3-metü-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 7-acil-amido-3-metil-cef-3-em4-karbonsavak előállítására — ahol R acil-amido-csoportot, éspedig fenil-acetamido-, fenoxi-acetamido-, formamido-, tienil-acetamido-, fenil-glioxamido-, védett, célszerűen 5 acüezett a-amino-fenil-acetamido- vagy 2,2-dimetil-4-oxo-4-fenü-l-imidazolinil-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű 6-acil-amido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-l-oxidokból — ahol R je- 10 lentése a fenti — állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek az antibiotikus hatással rendelkező 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállításának értékes kiindulási anyagai, illetve közbenső termékei. 15 A „cefem"-sorba tartozó antibiotikumoknak nagy gyógyászati jelentőségük van. A vegyületeket egyéb antibiotikumokkal szemben rezisztens patogén törzsek ellen is alkalmazhatjuk. A penamvegyületeket nagyobb mennyiségben állítják elő, mint a cefemve- 20 gyületeket, azonban a cefemvegyületek iránt megmutatkozó növekvő érdeklődés szükségessé teszi, hogy olyan eljárást dolgozzunk ki, amelynek segítségével a penam-vegyületeket egyszerű módon cefemvegyületekké alakithatjuk. A 3 275 626 számú amerikai 25 egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a cefemvegyületek előállítására egy általános módszert ismertetnek, amely szerint a 6-acil-amido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l-oxid-származékokat savas körülmények között 100-150 °C hőmérsékleten hőké- 30 zelik. A fent említett szabadalmi leírás 5. oszlopának 29—36. sorában az alábbi megállapítás olvasható „Általában, ha a penicillin-szulfoxidot észter vagy amid formájában kezelik, az észter vagy amidcsoport visszamarad a vegyületben, abban az esetben viszont, ha a penicillin-szulfoxidot szabad sav vagy só formájában reagáltatják, a vegyület dekarboxileződik". Ezt bizonyítja az 5. példa, továbbá más publikációk is. így Morin Jackson és társai a J. A. C. S. 91, 1401 (1969)-es közleményben a következőket mondják. „A szabad karboxilcsoportot tartalmazó pemcillinszulfoxidnak ecetsavanhidrid jelenlétében savkatalizátorral végzett átrendeződés után csak a 3-metil-7-(2-fenoxi-acet-amido)-3-cefem vegyületet lehetett elkülöníteni és azonosítani." A 3 507 861 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás is arra utal, hogy a penicillin-szulfoxid átrendeződését, amennyiben kiindulási anyagként szabad savat alkalmaznak, dekarboxileződés kíséri. A 3 591 585 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 6. oszlop 36—38. sorában felhívják a figyelmet arra, hogy a kiindulási vegyületként alkalmazott penicillinvegyületeket „észterezni kell, és a kezelést megelőzően a megfelelő szulfoxid származékot kell előállítani." Meglepő módon azt találtuk, hogy a penicillin-oxidokat a szabad sav vagy só formából is cefemvegyületté alakithatjuk kielégítő hozammal, ha megfelelő katalizátort alkalmazunk. 169697 1