169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására

7 169633 8 a-(4- ß-metilallil-3-oxo- 1-piperazinil-karbonilamino)--fenilecetsav a-(4-transz-2-butenil)-3-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav <x-(4-morfolinometil- 3-oxo-1 -pipera zinil-karbonilami-no)-fenilecetsav a-(4-etil-3-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-propionsav a-(4-acetil-2,5-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(4-benzoil-2,5-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(4-metU-2,5-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(4-benzil-2,5-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav oc-(4-acetoxietil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(4-n-propil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karboriilamino)-fenilecetsav a-(4-n-butil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilarnino> -fenilecetsav <x-(4-izopropil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(4-n-pentil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(4-n-hexil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(4-n-heptil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilarnino)--fenilecetsav a-(4-n-oktil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)--fenilecetsav a-(4-allil-2,3-dioxo- 1-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav <x-(4-fenil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav <x-(4- ß-kloretil-2,3-dioxo- 1-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav <x-(4-pirrolidinoetil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(4~metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p--hidroxi-fenilecetsav <x-(4-etiI-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hid-roxi-fenilecetsav a-(6-metil-4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(4,6-dimetil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav oc-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-tiokarbonilamino)-fenilecetsav a-(4-metil-2,3-dioxo- 1-piperazinil-karbonilamino)-1,4--ciklohexadienil-ecetsav a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-l,4--ciklohexadienil-ecetsav a-(4-n-propil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-1,4-ciklohexadienil-ecetsav a-(4-n-butil-2,3-dioxo- 1-piperazinil-karbonilamino)-1,4--ciklohexadienil-ecetsav a-(4-metil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-2--tienil-ecetsav <x-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin il-karbonilamino)-2--tienil-ecetsav a-(4-n-propil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-2-tienil-ecetsav a-(4-n-butil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-2-tienil-ecetsav a-(2,2-pentametilén-3,5-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(4-benzil-2,2-pentametilén-3,5-dioxo-l-piperazinil--karbonilamino)-fenilecetsav ot-(4- ß, ß, ß-trikloretoxikarbonil-2,2-pentametilen-3,5--dioxo-l-piperazínil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(3,5-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(2-metil-2-fenil-3,5-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(4-benzil-2-metil-3,5-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)--fenilecetsav. Ami az V általános képletű vegyületek karboxilcsoportjának reakcióképes származékait illeti, ezek a karbonsavaknak a savamidok szintézisénél általában használatos reakcióképes származékai. Ilyen reakcióképes származékok például a savhalogenidek, savanhidridek, szerves és szervetlen savakkal képezett vegyes savanhidridek, aktív savamidok, savcianidok, aktív észterek stb. Ezek közül kiváltképpen előnyösek a savkloridok, vegyes savanhidridek és aktív savamidok. A vegyes savanhidridek például a szubsztituált ecetsavakkal, alkilkarbonsavakkal, ariikarbonsavakkai és aralkilkarbonsavakkal képezett vegyes savanhidridek; aktív észterek például a cianometilészterek, szubsztituált fenilészterek, szubsztituált benzilészterek, szubsztituált tienilészterek stb.; aktív savamidok például az N-acil-szacharinok, N-acil-imidazolok, N-acil-benzoilamidok, N,N-diciklohexil-N-acil-karbamidok, N-acil-szulfonamidok stb. A VI általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például az a) vagy b) eljárással. A c) eljárás szerint előállított egyes vegyületek tovább használhatók a c) eljárásban kiindulási vegyületekként. A VI általános képletű vegyületek D-, L- és racém vegyületei alkalmazhatók. Az a), b) és c) eljárások gyakorlati kivitelezését az alábbiakban ismertetjük. Az a) és b) eljárások lényegileg azonos körülmények között végezhetők. E szerint egy II vagy IV általános képletű vegyületet feloldunk vagy szuszpendálunk legalább egy iners oldószerben, ami lehet például víz, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetilformamid, metanol, etanol, metoxietanol, dietiléter, izopropiléter, benzol, toluol, metilénklorid, kloroform, etilacetát, metilizobutilketon stb. Az így kapott oldatot vagy szuszpenziót egy III általános képletű vegyület reakcióképes származékával, vagy egy V általános képletű vegyülettel, vagy reakcióképes karboxilcsoporttal rendelkező V általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, adott esetben bázis jelenlétében, — 60—80 C°, előnyösen — 40—30 C° hőmérsékleten. A reakcióidő általában 5 perc—5 óra. A reakcióban alkalmazott bázis lehet szervetlen bázis, így alkálihidroxid, alkálihidrogénkarbonát, alkáiikarbonát, alkáliacetát stb., tercier amin, így trimetilamin, trietilamin, tributilamin, piridin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, lutidin, kollidin stb., és szekunder amin, így diciklohexilamin, dietilamin stb. Ha a b) eljárásban az V általános képletű vegyületet szabad sav vagy só alakjában alkalmazzuk, akkor a b) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4