169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására

169633 10 eljárást végezhetjük egy dehidráló kondenzálószer jelenlétében, ami lehet például N,N-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-morfolinoetil-karbodiimid, N,N'-dietil-karbodiimid, N,N'-karbonil-(2-metil-imidazol), foszforsav-trialkilészter, polifoszforsav-etilészter, foszforoxiklorid, foszforfriklorid, 2-klór-l,3,2-dioxafoszfolán vagy oxazolilklorid. Az V általános képletű vegyületek sói lehetnek alkálifémsók, alkáliföldfémsók, ammóniumsók és szerves bázisokkal, így trimetilaminnal, diciklohexilaminnal, stb. képezett sók. A c) eljárást az alábbi módon végezzük: ha a VI általános képletben B jelentése más mint heteroaromás N-oxid-tio-csoport, ahol a molekulában az N-oxid-csoporttal szomszédos szénatomon tiocsoport van, akkor egy VI általános képletű vegyületet egy VII általános képletű vegyülettel, vagy egy tercier aminnal reagáltatunk legalább egy oldószerben, ami például a következő lehet: víz, metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, aceton, metiletilketon, metilizobutilketon, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, etilacetát, metoxietanol, dimetoxietán, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, diklórmetán, kloroform, diklóretán és hasonlók. A fenti reakciót előnyösen erősen poláris oldószerben, így vízben stb. végezzük. Ebben az esetben a reakcióoldat pH-értéke előnyösen 2—10, főképpen 4—8. A kívánt pH-értéket pufferoldat, így nátriumfoszfát hozzáadásával szabályozhatjuk. A reakciókörülmények nincsenek szigorúan behatárolva, de a reakciót általában 0—100 C°-on végezzük néhány óra és 10 óra között. Ha a VI általános képletben B jelentése heteroaromás N-oxid-tio-csoport, ahol a molekulában az N-oxidcsoporttal szomszédos szénatomon tiocsoport van, akkor egy VI általános képletű vegyületet valamely fenti oldószerben, rézvegyület jelenlétében egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ez a reakció kiváltképpen akkor használható, ha a VII általános képletű vegyületként egy alkoholt, így metilalkoholt, etilalkoholt, propilalkoholt, izopropilalkoholt, n-butilalkoholt, benzilalkoholt, etilénglikolt vagy hasonlót használunk. Ebben az esetben a reakciót kíméletesen végezzük úgy, hogy az alkoholt feleslegben alkalmazzuk, s így az reakcióközegként is szolgál. Az eljárásban alkalmazott rézvegyület lehet szerves vagy szervetlen, így rézklorid, -bromid, -fluorid, -nitrát, -szulfát, -borát, -foszfát, -cianid, -formiát, -acetát, -propionát, -citrát, -tartarát, -benzoát, -szalicilát stb. Az alkalmazott rézvegyület mennyisége 1 mól VI általános képletű vegyületre előnyösen 1/2 mól. A reakcióhőmérséklet és a reakcióidő a VI általános képletű vegyület, a rézvegyület és a VII általános képletű vegyület jellegétől függően változtatható, de a hőmérséklet rendszerint 0—100 C° és a reakcióidő néhány perc és néhány nap között van. Az a), b) és c) eljárásokban alkalmazandó reakciókörülmények nincsenek a fentiekre korlátozva, ezek a reagensek jellegének rhegfelelően változtathatók. Az I általános képletű vegyületek nem toxikus sóit — a képletben R1 sóképző kation — ismert módon könnyen előállíthatjuk azokból az I általános képletű vegyületekből, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy blokkoló csoport. Az I általános képletű vegyületek közül a penicillinek az említett a) vagy b) eljárással, míg a cefalosporinok az a), b) vagy c) eljárással könnyen előállíthatók. A találmány szerint előállítható penicillineket és cefalosporinokat a következő konkrét vegyületekkel szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. A felsorolt penicillinek az a) vagy b), a cefalosporinok az a), b) vagy c) eljárások bármelyikével előállíthatók. 5 Penicillinek vagy penicillánsav-származékok alatt a penam-3-karbonsav megfelelő származékai értendők: 6-[D( — )-<x-(4-acetil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 10 6-[D( — )-oc-(4-diklóracetil-2-oxo- 1-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-a-(4-enantoil-2-oxo-l-piperazinil-karbonil-amino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-a-(4-ciklohexánkarbonil-2-oxo-l-piperazinil-15 -karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsa v, 6-[D( — )-a-(4-acetil-3-metil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-a-(4-metánszulfonil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsay, 20 6-[D( — )-a-(4-n-hexil-2-oxo- 1-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — >a-(4-n-butil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-a-(4-n-butil-6-metil-2-oxo-l-piperazinil-25 -karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-<x-(4-n-oktil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — >a-(4-pivaloiloximetil-2-oxo-l-piperaziniI-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 30 6-[D( — )-a-(4-palmitoil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-<x-(4-kapriloil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-«-(4-kaproil-2-oxo-l-piperazinil-karbonil-35 amino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-<x-(4-klóracetil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — >á-(4-benzoil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 40 6-[D( — )-a-(4-p-klórbenzoil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-a-(4-p-metoxibenzoil-2-oxo-l-piperazinil-karbonilaminó)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-{D( — )-«-[4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-2-oxo-l-pipera-45 zinil-karbonilamino]-fenilacetamido}-penicillánsav, 6-{D( — )-a-[4-(2,4-diklórbenzoil)-2-oxo-l-piperazinil--karbonilamino]-fenilacetamido}-penicillánsav, 6-[D( — )-a-(4-acetilaminokarbonií-2-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 50 6-[D( — )-a-(4-fenilaminokarbonil-2-oxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-a-(4-etoxikarbonil-2-oxo-l-piperazinil-karbo-nilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-a-(4-metil-3-oxo-l-piperazinil-karbonil-55 amino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-a-(4-n-butil-3-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-a-(4-etil-3-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 60 6-[D(—)-a-(4-izopropil-3-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-a-(4-n-pentil-3-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 6-[D( — )-a-(4-izo-pentil-3-oxo-l-piperazinil-karbonil-65 amino)-fenilacetamido]-penicillánsav, 5