169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
37 169633 38 fenilacetamido]-3-metil-A3 -cefém-4-karbonsav-metoximetilésztert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 146— 148 C° (bomlással), a hozam 86%. IR-spektrum (KBr) cm"1 : vc=0 1770 (laktam), 1710 (észter), 1680—1600 (—CON =). 28. példa 0,20 g 7-[D(—)-«-(amino-fenilacetamido]-3-acetoxi-metil-A3 -cefém-4-karbonsav 15 ml vízmentes kloroformmal készített szuszpenziójához keverés közben 0,17 ml trietilamint adunk, és így oldatot képezünk, amit 0 C°-ra lehűtünk. Ehhez az oldathoz 0,11 g 4-metil-2,3-1-piperazinil-karbonilkloridot adunk, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. A reakció lezajlása után a reakciófolyadékot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 15 ml vízben feloldjuk. A kapott oldatot 10 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázishoz ismét 20 ml etilacetátot adunk, és a pH-értékét 2 n sósavval jeges hűtés közben 1,5-re állítjuk be. Ezután az etilacetátos fázist elkülönítjük, vízzel és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva fehér kristályos termék alakjában 0,22 g 7-[D(—^-^-metil^^-dioxo-l-piperazinil-karbonilammoH'enilacetamidol-S-acetoximetil-As -cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 175 C° (bomlással), a hozam 76%. IR-spektrum (KBr) cm-1 : vc==0 1770 (laktam), 1720—1650 (—CON =, —COOH). MMR-spektrum (d6 -DMSO) T értékek: 0,23 (IH, d), 0,63 (IH, d), 2,66 (5H, s), 4,32 (IH, q), 4,43 (IH, d), 5,05 (IH, d), 5,21 (2H, q), 6,15 (2H, bs), 6,40 (2H, bs), 6,57 (2H, bs), 7,0 (3H, s), 8,0 (3H, s). A fenti eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy a 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridot a 23. táblázat szerinti III képletű reakcióképes vegyületekkel helyettesítjük, és így a 23. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket állítjuk elő. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. L.: táblázatok 99—100. oldal) A fenti 7-[D(— )-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-acetoximetil-A3 -cefém-4-karbonsavat, amelynek olvadáspontja 175 C° (bomlással), vizes acetonból átkristályosítva fehér kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 198— 200 C° (bomlással). 29. példa (1) 28,2 g D(—)-fenilglicin-nátriumsót 150 ml vízben feloldunk, az oldathoz 200 ml etilacetátot és 18,2 g trietilamint adunk, és az így kapott keveréket 0 C°-ra lehűtjük. A keverékhez 15 perc alatt 34,3 g 4-metil-2,3--dioxo-1-piperazinil-karbonilkloridot adunk, és az elegyet 15 percig 5—10 C°-on reagáltatjuk. Ezután a vizes fázist elkülönítjük, és a pH-értékét 2 n sósavval jeges hűtés közben 0,5-re állítjuk be, ekkor kristályok válnak ki. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, és szárítjuk. 42 g fehér kristályos terméket kapunk, ez a D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav, amelynek olvadáspontja 195 C° (bomlással). IR-spektrum (KBr) cm ~': vc=0 1700, 1660 MMR (d6DMSO) T értékek: 0,1 (IH, d), 2,65 (5H, s), 4,60 (IH, d), 6,10 (2H, bs), 6,50 (2H, bs), 7,0 (3H, s). 5 (2) Az (1) szerint előállított 0,31 g D(---)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav 15 ml vízmentes metilénkloriddal készített szuszpenziójához keverés közben 0,11 g N-metil-morfolint adunk, így oldatot kapunk, amit —20 C°-ra lehűtünk. Ehhez 10 az oldathoz adjuk 0,13 g etil-klórkarbonát 3 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát, és a kapott keveréket — (20—10) C°-on 60 percig reagáltatjuk, ekkor vegyes savanhidrid képződik. Az így kapott savanhidridbe egy oldatot csepegtetünk, amit úgy készí-15 tettünk, hogy 0,50 ml trietilamint 0,41 g 7-amino-3--[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsav 5 ml metanollal készített szuszpenziójához adtunk. Az adagolás befejezése után a kapott keveréket -(50—30) C°-on 30 percig, -(30—20) C°-on 30 per-20 cig, —20—0 C°-on 60 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk. Ezt követően a reakciófolyadékot csökkentett nyomáson koncentráljuk, a koncentrátumot 10 ml vízben feloldjuk, 5 ml etilacetáttal mossuk, 15 ml etilacetátot adunk még hozzá, és a pH-25 értékét 2 n sósav jeges hűtés közben végzett hozzáadásával 1,5-re beállítjuk. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, az etilacetátos fázist elkülönítjük, vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson 30 ledesztilláljuk. 0,58 g halványsárga kristályos termék alakjában kapjuk a 7-[D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilammo)-fenila^tamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tíadiazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsavat, amelynek olvadáspontja 160 C° (bomlással), a hozam 35 91%. IR-spektrum (KBr) cm-1 : vc=0 1780 (laktam), 1650—1720 (—CON =, —COOH) MMR-spektrum (d6 -DMSO) T értékek: 0,2 (IH, d), 0,6 (IH, d), 2,60 (5H, s), 4,35 (IH, q), 40 4,40 (IH, d), 5,0 (IH, d), 5,70 (2H, q), 6,10 (2H, bs), 6,25—6,55 (2H, 2H, bs), 7,0 (3H, s), 7,30 (3H, s). A fenti eljárást ismételjük azzal az eltéréssel, hogy a D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo- 1-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsavat a 24. táblázat szerinti V képletű ve-45 gyületekkel helyettesítjük, és így a 24. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket állítjuk elő. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L.: táblázatok 101—102. oldal) 50 30. példa A 29. példa szerint eljárva 0,3 g D(—)-<x-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsavból és 0,33 g 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tio-55 metil]-A3 -cefém-4-karbonsavból 0,5 g 7-[D(—)-a-(4--metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenil-acetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 161—163 C° (bomlással), a hozam 76%. 60 IR-spektrum (nujol) cm-1 : vc=0 1775 (laktam), 1720—1660 (—CON =, —COOH). MMR-spektrum (d6-DMSO) T értékek: 0,02 (IH, d), 0,34 (IH, d), 2,48 (5H, s), 4,17 (IH, q), 4,26 (IH, d), 4,92 (IH, d), 5,66 (2H, s), 6,01 (5H, s), 65 6,35 (4H, s), 7,0 (3H, s). 19
