169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
39 169633 40 A fenti eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy a D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav helyett a 25. táblázat szerinti V képletű vegyületeket alkalmazzuk, és így a 25. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket állítjuk elő. Az egyes ve- 5 gyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L.: táblázatok 103. oldal) 10 31. példa A 29. példa szerint eljárva 0,30 g D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsavból és 0,34 g 7-amino-3-[5-(l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsavból 0,47 g 7-[D(-)-a-(4-metil-2,3--dioxo-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-[5-(l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 158—159 C° (bomlással), a hozam 71,5%. IR-spektrum (nujol) cm^1 : v c=0 1775 (laktam), 1720—1660 (—CON =, —COOH). A fenti eljárást megismételjük úgy, hogy a D-(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsavat a D( —)-a-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsavval helyettesítjük, és így a 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-[5-(l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonasvat állítjuk elő, amelynek olvadáspontja 123 C° (bomlással), a hozam 64,5%. 32. példa A 29. példa szerint eljárva 0,31 g D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsavból és 0,39 g 7-amino-3-[2-(l-metil-l,3,4-triazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsavból indulunk ki, azzal az eltéréssel, hogy metanol helyett vízmentes metilénkloridot alkalmazunk, és így állítunk elő 0,43 g 7-[D(— )-<x-(4--metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-[2-(l-metil-l,3,4-triazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsavat, a hozam 70%. IR-spektrum (nujol) cm-1 : v c=0 1780 (laktam), 1720—1650 (—CON =, —COOH). A fenti eljárást ismételjük azzal az eltéréssel, hogy a D(—)-«-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav helyett a 26. táblázat szerinti V képletű vegyületeket alkalmazzuk, és így a 26. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket állítjuk elő. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L.: táblázatok 104. oldal) 33. példa 34. példa A 30. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo- 1-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav helyett a 28. táblázat szerinti V képletű vegyületeket alkalmazzuk, és így a 28. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket állítjuk elő. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L.: táblázatok 108—110. oldal) 35. példa 36. példa A 32. példa szerint eljárva 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsavból és D( — )-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-fenilecetsavból 7-[D( — )-<x-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-fenilacetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3 -cefém-4-karbonsavat állítunk elő. Op. (bomlással): 147—149 C°; a hozam 62,0%. IR-spektrum (KBr) cm-1 : v c=0 1765 (laktam), 1720—1660 (—CON =, —COOH). 37. példa A 29. példa szerint eljárva D( — )-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsavból és 7-amino-3-azidometil-A3 -cefém-4-karbonsavból 7-[D( — )-a-A 29. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilami- 60 no)-fenilecetsavat a 27. táblázat szerinti V képletű vegyületekkel helyettesítjük, és így a 27. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket állítjuk elő. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L.: táblázatok 105—107. oldal) 65 (1) 0,9 g D(—)-a-alanin és 15 ml víz szuszpenziójához 2,05 g trietüamint adunk, és így a D(—)-a-alanint a vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot 0 C°-ra lehűtjük. 15 Ehhez az oldathoz 15 perc alatt 2,3 g 4-metil-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridot adunk, majd az elegyet jeges hűtés közben 30 percig reagáltatjuk. A reakciótermékhez hígított sósavat adunk, és így annak pH-értékét 2,0-re állítjuk be. A vizet csökkentett nyomáson vég-20 zett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékhoz 30 ml acetont adunk, majd az oldhatatlant kiszűrjük. Az így kapott acetonos oldathoz 1,6 g 2-etil-hexánsav-nátriumsó 10 ml acetonnal készített oldatát adjuk, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, és szárítjuk. 2,1 g 25 D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-propionsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 115—118 C° (bomlással), a hozam 78,5%. IR-spektrum (KBr) cm-1 : v c==0 1700, 1680, 1600 (—CON =, —COO). 30 (2) A 32. példa szerint eljárva D(— )-<x-(4-metil-2,3--dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-propionsav-nátriumsóból és 7-amino-3-acetoximetil-A3-cefém-4-karbonsavból 7-[D(— )-a-(4-metü-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-propionamido]-3-acetoximetil-A3 -35 -cefém-4-karbonsavat állítunk elő. Az így kapott terméket 20 ml acetonban feloldjuk, és 0,65 g 2-etil-hexánsav-nátriumsó 5 ml acetonnal készített oldatát hozzáadjuk az előző oldathoz. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, és szárítjuk. 1,2 g 7-{D(—)-a-(4-metil-2,3-40 -dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-propionamido]-3--acetoximetil-A3 -cefém-4-karbonsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 195 C° (bomlással), a hozam 67,7%. IR-spektrum (KBr) cm"1 : v c=0 1780 (laktam), 45 1710—1660 (—CON = ), 1600 (—COO~). 50 55 20
