169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
35 169633 36 4,30 (1H, d), 4,46—4,70 (2H), 5,67 (3H, s), 5,81 (lH.s), 6,13 (2H, bs), 6,46 (2H, bs), 7,07 (3H, s), 8,45 (3H, s), 8,58 (3H, s). 24. példa 1,6 g D(—)-<x-aminobenziI-penicillin-trihidrát és 20 ml víz szuszpenziójához 2—3 Cc-on 0,54 g káliumkarbonátot adunk, és az így kapott keveréket 3 percig keverjük. A reakcióelegyhez a fenti hőmérsékleten 10 perc alatt 0,81 g 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridot adagolunk, és a keveréket 15 percig reagáltatjuk. A reakció lezajlása után a képződött kismennyiségű oldhatatlant kiszűrjük, és a szűrletet 10 ml metil-n-propil-ketonhoz adjuk. Az így kapott keverékhez 15—20 C°on 2 perc alatt 1,98 ml 2 n sósavat csepegtetünk, és az elegyet egy órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, ekkor kristályos termék válik ki. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, kétszer 2 ml vízzel, majd kétszer 2 ml metil-n-propil-ketonnal mossuk, és szárítjuk. 1,7 g D(— )-oc-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinü-karbonilamino)-benzilpenicillin-monohidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 152—154 C° (bomlással), a hozam 80,2%. Az így kapott terméket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, szűrjük, és liofilizáljuk, így kapjuk a fenti termék nátriumsóját. 25. példa 4,0 g 7-[D(—)-a-amino-fenilacetamido]-3-metil-A3 -cefém-4-karbonsav-monohidrát és 20 íérf.% vizet tartalmazó 60 ml tetrahidrofurán szuszpenziójának pH-értékét trietilamin keverés közben végzett fokozatos hozzáadásával 8,0—8,5-re beállítjuk, ekkor oldatot kapunk, amelyet 0 C°-ra lehűtünk. Ehhez az oldathoz 10 perc alatt 2,5 g kristályos 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridot adagolunk. Ez alatt a reakcióoldatot trietilamin fokozatos hozzáadásával 7,5—8,0 pH-értéken tartjuk. A reakciókeveréket 15 percig 0—5 C°-on reagáltatjuk, miközben 7,5—8,0 pH-értéken tartjuk. A reakció lezajlása után a folyadékot 60 ml dietiléterrel és 70 ml vízzel keverjük, majd a vizes fázist elkülönítjük. A vizes fázist 30 ml etilacetáttal mossuk, 0,5 C°-ra lehűtjük, és hígított sósav hozzáadásával 1,5 pH-értékre beállítjuk, ekkor fehér kristályos termék válik ki. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, elegendő vízzel mossuk, és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 4,7 g 7-[D( — )-a-(4-metil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-metil-A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 185—186 C° (bomlással), a hozam 86%. IR-spektrum (KBr) cm^1 :v c=o 1770—1760 (laktam, 1720—1660 (—CON =, —COOH). MMR-spektrum (d6 -DMSO) T értékek: 0,1 (1H, d), 0,56 (1H, d), 2,62 (5H, s), 4,26—4,37 (2H, dd), 5,05 (1H, d), 6,1 (2H, bs), 6,47 (2H, bs), 6,63 (2H, s), 7,05 (3H, s), 8,02 (3H, s). A fenti eljárást megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy a 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilklorid helyett a 21. táblázat szerinti III képletű reakcióképes vegyületeket alkalmazzuk, és így a 21. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket kapjuk. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L.: táblázatok 96. oldal) 26. példa (1) 0,92 g l-n-pentil-2,3-dioxo-piperazin 15 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához 1,1 ml trietilamint és 1,08 g trimetilszililkloridot adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, ekkor a trietilamin-hidroklorid kiválik. A hidrokloridot kiszűrjük, és a szürletet 0—5 C°-on 0,6 g foszgén 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. Ezt követően a kapott keveréket 5—10 C°-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 1,21 g 4-n-pentil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridot kapunk halványsárga, olajos termék alakjában. IR-spektrum (film) cm-1 : vc=0 1790, 1720—1665. (2) 1,70 g 7-[D(—)-«-(amino-fenilacetamido]-3-metil-A3 -cefém-4-karbonsav-monohidrát és 20 térf.% vizet tartalmazó 50 ml tetrahidrofurán szuszpenziójának pH-értékét trietilaminnal keverés közben 8,0—8,5-re állítjuk be, ekkor oldat képződik. Az oldatot 0—5 C°-ra lehűtjük, és 1,21 g 4-n-pentil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilklorid 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük. Az adagolás ideje alatt az oldatot trietilamin hozzáadásával 7,5—8,0 pH-értéken tartjuk. Az így kapott oldat-keveréket 0—5 C°on egy órán át és 5—10 C°-on 2 órán át reagáltatjuk, miközben 7,5—8,0 pH-értéken tartjuk. A reakció befejeződése után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml vízben feloldjuk, és kétszer 20 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázishoz ismét 40 ml etilacetátot adunk, és a pH-értékét jeges hűtés közben, hígított sósav hozzáadásával, fokozatosan 1,5-re állítjuk be. Ezután az etilacetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Ehhez a fázishoz 0,75 g 2-etil-hexanoát-nátrium 10 ml etilacetáttal készített oldatát 0—5 C°-on csepegtetjük, ekkor fehér kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, etilacetáttal és dietiléterrel mossuk, így 1,95 g 7-[D(—)-<x-(4-n-pentil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-3-metil-A3 -cefém-4--karbonsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 164—166 C° (bomlással), a hozam 75%. IR-spektrum (KBr) cm"1 : vc=0 1750 (laktam), 1720—1660 (—CON =), 1590 (—COO"). MMR-spektrum (d6 -DMSO + D2 0) T értékek: 2,58 (5H, s), 4,33 (1H, s), 4,49 (1H, d), 5,17 (1H, d), 6,10 (2H, bs), 6,42—6,87 (6H, m), 8,09 (3H, s), 8,60— 8,90 (6H, bs), 9,12 (3H, t). A fenti eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy a 4-n-pentil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridot a 22. táblázat szerinti III képletű reakcióképes vegyületekkel helyettesítjük, és így a 22. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket kapjuk. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L.: táblázatok 97—98. oldal) 27. példa A 25, példa szerint járunk el, 1,5 g 7-[D(— )-a-aminofenilacetamido]-A3 -metil-3-cefém-4-karbonsav-metoximetilészter-hidrokloridból és 0,65 g 4-metil-2,3-dioxo-1-piperazinil-karbonilkloridból kiindulva 1,6 g 7-[D (—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
