169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
169633 33 34 tilénkloriddal készített szuszpenziojahoz 30 mg N-metil-morfolint adunk, és az így kapott keveréket — (20—15) C°-ra lehűtjük. A keverékhez 1,3 g etil-klórkarbonát 20 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük 5 perc alatt, és a keveréket a fenti hőmérsékleten 90 percig keverjük. Ezután 3,3 g 6-aminopenicillánsav-trietilaminsó 50 ml metilékloriddal készített oldatát a keverékhez csepegtetjük — (50—40) C°-on 20 perc alatt, és az így kapott keveréket —(40—30) C°-on 30 percig, - (30—20) C°-on 30 percig és - 20—0 C°-on 30 percig keverés közben reagáltatjuk. A reakció lezajlása után az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vízben feloldjuk. A vizes oldat pH-értékét jeges hűtés közben hígított sósavval 2,0-re állítjuk be, ekkor kristályok válnak ki. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, elegendő vízzel mossuk, és szárítjuk. 4,1 g 6-[DL-a-(4-metil-2,3-dioxo-1 -píperazinil-karbonilamino)-2-tienil-acetamido]-penicillánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 185 C° (bomlással), a hozam 80,5%. IR-spektrum (nujol) cm-1 : v c==0 1780 (laktam), 1715 (—COOH), 1685—1675 (—CON =). MMR [(CD 3) 2 CO] T értékek: 0,5 (IH), 1,8 (IH), 2,6 (IH), 2,85—3,05 (2H), 4,0 (IH), 4,2—4,5 (2H), 5,7 (IH), 5,8—6,0 (2H), 6,2—6,4 (2H), 6,95 (3H), 8,4 (3H), 8,45 (3H). Az így kapott termék pH-értékét vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítve 7,0-re beállítjuk, majd szűrjük, és liofilizáljuk, így kapjuk a termék nátriumsóját. A fenti eljárást megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy a DL-a-(4-metil-2,3-dioxo-1 -piperazinü-karbonilamino)-2-tienil-ecetsav-nátriumsót a 20. táblázat szerinti V képletű vegyületekkel helyettesítjük, ekkor a 20. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket kapjuk. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L.: táblázatok 95. oldal) 22. példa 0,9 g 6-[D(—)-a-amino-fenilacetamido]-penicillánsav és 30 ml vízmentes etilacetát szuszpenziójához 5—10 C°on 0,55 g trietilamint és 0,6 g trimetilszililkloridot adunk. Az így kapott keveréket 3 órán át 15—20 C°-on reagáltatva trimetilszililezett 6-[D(—)-a-amino-fenilacetamido]-penicillánsavat kapunk. Ehhez a savhoz 1 g 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridot adunk, és a keveréket 15—20 C°-on 2 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a kivált trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrlethez 0,4 g n-butanolt adunk, ekkor kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrve 1,25 g fehér kristályos terméket kapunk, ez a 6-[D(—)-oc-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav. Ezeket a kristályokat 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 0,38 g 2-etil-hexánsav-nátriumsó 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük, ekkor fehér kristályos termék válik ki. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, elegendő tetrahidrofuránnal mossuk, és szárítjuk. 1,25 g 6-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 183—185 C° (bomlással), a hozam 90%. 23. példa 4 g 6-[D(—)-«-amino-fenilacetamido]-penicillánsav-5 -trihidrát és 40 ml víz szuszpenziójához 20 ml etilacetátot adunk, és az így kapott keveréket 2 C°-ra lehűtjük. Ezután a keverékhez 1,37 g káliumkarbonátot adunk, és 2 percig 2—3 C°-on keverjük. Ezután a fenti hőmérsékleten 10 perc alatt 1,89 g 4-metil-2,3-dioxo-l-pipera-10 zinil-karbonilkloridot adunk a keverékhez, és 15 percig a fenti hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció lezajlása után a kismennyiségű oldhatatlant kiszűrjük, és a szűrlethez 80 ml etilacetátot adunk. Az így kapott keverékhez 20—22 C°-on 5 perc alatt 5 ml 2 n sósavat csepeg-15 tétünk, és a reakcióelegyet 5 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, ekkor kristályok válnak ki. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, kétszer 4 ml vízzel, majd kétszer 4 ml izopropanollal mossuk, és szárítjuk. 4,0 g 6r[D(—)-<x-(4-metil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonil-20 amino)-fenilacetamido]-penicillánsav-dihidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 156—157 C° (bomlással), a hozam 75,4%. IR-spektrum (KBr) cm^vc=0 1775, 1740, 1695, 1670. 25 MMR-spektrum (d6 -DMSO) z értékek: 0,18 (IH, d), 0,77 (IH, d), 2,66 (5H, s), 4,30 (IH, d), 4,40 (3H, br), 4,48 (IH, g), 4,65 (IH, d), 5,80 (IH, s), 6.12 (2H, bs), 6,45 (2H, bs), 7,06 (3H, s), 8,48 (3H, s), 8,60 (3H, s). 30 A fenti eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy a 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridot 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloriddal helyettesítjük, így kapjuk a 6-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1--piperazinil-karbónilamino)-fenilacetamido]-penicillán-35 sav-monohidrátot, amelynek olvadáspontja 154—156 C° (bomlással), a hozam 84,8%. IR-spektrum (KBr) cm-^v^o 1775, 1735, 1705, 1680, 1665. MMR-spektrum (d6 -DMSO) T értékek: 40 0,20 (IH, d), 0,76 (IH, d), 2,69 (5H, s), 4,32 (IH, d), 4,53 (IH, q), 4,64 (IH, d), 5,00 (3H, br), 5,83 (IH, s), 6.13 (2H, bs), 6,49 (2H, bs), 6,62 (2H, q), 8,44 (3H, s), 8,58 (3H, s), 8,91 (3H, t). Az így kapott monohidrátot vizes nátriümhidrogén-45 karbonát-oldattal semlegesítjük, szűrjük, és liofilizáljuk, így kapjuk a 6-[D( )-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinü-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsa v-nátrium -sót. 2 g fenti 6-[D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-50 -karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav-dihidrát 10 ml nitrometánnal készített oldatát éjszakán át állni hagyjuk, ekkor kristályos termék válik ki, a kristályokat kiszűrjük, és így 2 g 6-[D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamino]-penicillán-55 sav-nitrometán-addíciós termék-monohidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 128—130 C° (bomlással), a hozam 92,2%. Az analízis a C22H25N5O7S.CH3NO2.H2O összegképletre: 60 számított: C =47,42; H =5,19; N = 14,43%; talált: C =47,94; H =5,13; N = 14,53%. IR-spektrum (KBr) cm"1: v c=0 1770, 1735, 1700, 1680. MMR-spektrum (d6 -DMSO)-értékek: 65 0,22 (IH, d), 0,80 (IH, d), 2,69 (5H, s), 3,30 (3H, br), 17
