169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
31 169633 32 reagáltatjuk. Ezután a reakciókeverékhez —(40—30) C°-on 10 perc alatt 9,4 g 6-aminopenicillánsav-trietilaminsó 40 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük, és egy órán át —(40—20) C°-on reagáltatjuk. A reakció lezajlása után a reakciófolyadék hőmérsékletét egy óra alatt fokozatosan 0 Cc -ra emeljük, és a keveréket 100 ml vízzel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist elkülönítjük, a metilénkloridos fázist 50 ml vízzel újra extraháljuk, és az így kapott vizes fázist az előző vizes fázissal egyesítjük. Az egyesített vizes fázisok pH-értékét jeges hűtés közben hígított sósav hozzáadásával 2-re beállítjuk, ekkor kristályok válnak ki. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, elegendő vízzel mossuk, szárítjuk, és 200 ml acetonban feloldjuk. Az így kapott oldatba 10 perc alatt 4 g 2-etil-hexánsav-nátriumsó 40 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük, ekkor kristályok válnak ki. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk, és szárítjuk. 11,4 g 6-[D(—)-<x-(4-metil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilarnino)-fenilacetamido]-penicillánsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 170 C° (bomlással), a hozam 80,8%. A fenti eljárást megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy a D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav helyett a 18. táblázat szerinti V képletű vegyületeket alkalmazzuk, és így a 18. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket állítjuk elő. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L.: táblázatok 93. oldal) 20. példa (1) 2,28 g D(—)-a-amino-l,4-ciklohexadienil-ecetsav 15 ml n nátriumhidroxiddal készített oldatához 20 ml etilacetátot és 2,1 ml trietilamint adunk, és az így kapott keveréket 0 C°-ra lehűtjük. Ehhez a keverékhez 10 perc alatt 1,69 g 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridot adagolunk. Ezt követően a reakciókeveréket 30 percig jeges hűtés közben reagáltatjuk, majd a vizes fázist elkülönítjük. A vizes fázishoz további 20 ml etilacetátot adunk, a kapott keverék pH-értékét jeges hűtés közben 2 n sósavval 2-re beállítjuk, és az etilacetátos fázist elkülönítjük. A szerves fázist elegendő vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz izopropilalkoholt adunk, ekkor kristályok válnak ki. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, így 2,5 g fehér kristályos terméket kapunk, ez a D(— )-a-(4-metil-2,3-dioxo- 1-piperazinil-karbonilamino)-1,4-ciklohexadienil-ecetsav, amelynek olvadáspontja 140—145 C° (bomlással), a hozam 74%. IR-spektrum (KB^cm-^Vujj 3300,vc=0 1715,1660. MMR-spektrum (d6 -DMSO)-értékek: 0,57 (1H, d), 4,26 (1H, s), 4,36 (2H, s), 5,29 (1H, d) 6,07—6,18 (2H, m), 6,38—6,49 (2H, m), 7,05 (2H, s), 7,35 (4H, s). (2) 0,45 g fenti D(-)-oc-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-l,4-ciklohexadienil-ecetsav és 15 ml vízmentes metilénklorid szuszpenziójához keverés közben 0,24 ml N-metil-morfolint adunk, ekkor oldat képződik. Az oldatot - 10 C°-ra lehűtjük, 0,24 g etil-klórkarbonát 3 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát hozzácsepegtetjük, és az így kapott keveréket a fenti hőmérsékleten 90 percig reagáltatjuk. Ezt követően a reakciófolyadékot —20 C°-ra lehűtjük, és 0,70 g 6-aminopenicillánsav-trietilaminsó 5 ml metilénkloriddal készített oldatát és 0,31 ml trietilamint fokozatosan hozzácsepegtetünk. Az így kapott keveréket — 20 C°-on egy órán át, — 20—0 C°-on egy órán át, és 0—5 C°-on egy órán át reagáltatjuk. Ezután a reakciófolyadékból az oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk. A maradékot 10 ml vízben feloldjuk, és 10 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázishoz még 15 ml etilacetátot adunk, és a keverék pH-értékét jeges hűtés közben 2 n sósavval 2,0-re állítjuk be. Ezután az etilacetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 0,74 g fehér kristályos terméket kapunk, ez a 6-[D(—)-<x-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-1,4-ciklohexadienil-acetamido]-penicillánsav, amelynek olvadáspontja 84—87 C° (bomlással), a hozam 87%. IR-spektrum (KBr) cm"1 : v c=0 1780 (laktam), 1730—1660 (—COOH, —CON =). MMR-spektrum (d6 -DMSO)-értékek: 0,55 (1H, d), 0,95 (1H, d), 4,22 (1H, s), 4,35 (2H, s), 4,41—4,61 (2H, s), 4,92 (1H, d), 5,75 (1H, s), 6,05 (2H, bs), 6,40 (2H, bs), 7,03 (3H, s), 7,35 (4H, s), 8,40 (3H, s), 8,52 (3H, s). Az így kapott termék pH-értékét vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal végzett semlegesítéssel 7,0-re állítjuk be, majd szűrjük, és liofilizáljuk, így kapjuk a termék nátriumsóját. A fenti eljárást megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy a D(—)-cc-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-l,4-ciklohexadienil-ecetsavat a 19. táblázat szerinti V képletű vegyületekkel helyettesítjük, és így a 19. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket kapjuk. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L.: táblázatok 94. oldal) 21. példa (1) 2,2 g DL-<x-amino-2-tienil-ecetsav 14 ml n nátriumhidroxid-oldattal készített oldatához 0 C°-on 2,2 g trietilamint adunk. Az így kapott keverékhez a fenti hőmérsékleten apránként 3,6 g 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridot adunk. Ezt követően a keveréket 0 C°-on 30 percig reagáltatjuk, majd szobahőmérsékleten 30 percig. A reakció befejeződése után a reakciófolyadék pH-értékét hígított sósavval 1,0-re állítjuk be, ekkor kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk, így 3,5 g DL-a-(4-metil-2,3 -dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-2-tienil-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 214—215 C° (bomlással), a hozam 80,5%. IR-spektrum (KBr) cm-1 : v c=0 1710, 1680—1660. (2) 3,5 g fenti DL-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-2-tienil-ecetsav 100 ml acetonnal készített oldatához 1,86 g 2-etil-hexánsav-nátriumsó 50 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük, ekkor kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, és acetonnal mossuk. 3,5 g DL-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-2-tienil-ecetsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 175—176 C° (bomlással). (3) 3,3 g fenti DL-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-2-tienil-ecetsav-nátriurnsó 50 ml me-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
