169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
169633 29 30 tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml víz és 50 ml etilacetát keverékében feloldjuk, és a kapott oldat pH-értékét hígított sósav jeges hűtés közben végzett hozzáadásával 1,5-re beállítjuk. Ezt követően a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk. Kristályokat kapunk, amelyeket dietiléterrel mosunk. 0,9 g 6-[D( — )-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinilkarbonilammo)-fenilacetamido]-penicillánsav-metoximetilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 111— 115 C° (bomlással), a hozam 82,5%. IR-spektrum (KBr) cm"1 : vc=0 1780 (laktam), 1740 (észter), 1700—1660 (—CON =). MMR-spektrum [(CD3 ) 2 CO] T értékek: 0,15 (1H), 2,0 (1H), 2,67 (5H), 4,3—4,5 (3H), 4,75 (2H), 5,7 (1H), 6,55 (4H), 6,97 (3H), 7,25 (3H), 8,84 (3H), 8,60 (3H). A fenti eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy a 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilklorid helyett a 16. táblázat szerinti III képletű reakcióképes vegyületekből indulunk ki, és a 16. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket kapjuk. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L.: táblázatok 90—91. oldal) 16. példa A 15. példa szerint járunk el, 1,5 g 6-[D(—)-a-amino-fenilacetamido]-penicillánsav-pivaloiloxi-metilészter-hidrokloridból és 0,6 g 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridból 6-[D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav-pivaloiloxi-metilésztert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 108—111 C° (bomlással), a hozam 75%. IR-spektrum (KBr) cm"1 : vc = 0 1780 (laktam), 1750 (észter), 1710—1660 (—CON =). A fenti eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy a 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbortilklorid helyett a 17. táblázat szerinti III képletű reakcióképes vegyületeket alkalmazzuk, és így a 17. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket állítjuk elő. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L.: táblázatok 92. oldal) 17. példa A 15. példa szerint eljárva 0,81 g 6-[D(—)-<x-amino-fenilacetamido]-penicillansav-ß-piperidino-etileszter-hidroklöridból és 0,3 g 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridból 0,75 g 6-[D(-)-oc-(4-metil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav-ß-piperidino-etilesztert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 166—169 C° (bomlással), a hozam 78%. IR-spektrum (KBr) cm"1 : vc=0 1780 (laktam), 1740 (észter), 1710—1670 (—CON =). MMR-psektrum (CDC13 ) x értékek: 2,7 (5H), 4,3—4,6 (3H), 5,7 (1H), 5,75 (2H), 6,0 (2H), 6,4 (2H), 6,9 (3H), 7,45 (2H), 7,6 (4H), 8,5 (12H). A fenti eljárást megismételjük úgy, hogy a 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridot 4-n-oktil-2,3--dioxo-1-piperazinil-karbonilkloriddal helyettesítjük, és így kapjuk a 6-[D(— )-oc-(4-n-oktil-2,3-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillansav-ß-piperidino-etilésztert, amelynek olvadáspontja 110—115 C° (bomlással), a hozam 73,58%. 18. példa A 15. példa szerint járunk el, 0,93 g 6-[D(—)-a-amino-fenilacetamido]-peniciMnsav-ß-morfolino-etileszter-10 -hidrokloridból és 0,39 g 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridból 0,8 g 6-[D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav- ß-morfolino-etilesztert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 150—153 C° (bomlással), a hozam 73%. 15 IR-spektrum (KBr) cm"1 : vc=0 1780 (laktam), 1740 (észter), 1710—1680 (—CON =). MMR-spektrum (CDC13) T értékek: 2,55 (5H), 4,3—4,55 (3H), 5,6 (1H), 5,7 (3H), 6,0 (2H), 6,3 (2H), 7,4 (2H), 7,5 (4H), 8,5 (6H). 20 A fenti eljárást megismételjük 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilklorid helyett 4-n-oktil-2,3-dioxo-1-piperazinil-karbonilkloridot alkalmazva, és így kapjuk a 6-[D(— )-a-(4-n-oktil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetarnido]-penicillansav-ß-morfoli-25 no-etilésztert, amelynek olvadáspontja 103—105 C° (bomlással), a hozam 70%. 19. példa 30 (1) 8,7 g D(—)-a-fenilglicin-nátriumsó 50 ml vízzel készített oldatához 50 ml etilacetátot és 5,05 g trietilamint adunk. Az így kapott keverékehz 0—5 C°-on 15 perc alatt 9,5 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbo-35 nilkloridot adagolunk, és a reakcióelegyet 5—15 C°-on 30 percig reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a vizes fázist elkülönítjük, dietilészterrel mossuk, és pH-értékét hígított sósav hozzáadásával 1,5-re beállítjuk^ ekkor kristályok válnak ki. A kivált kristályokat szű-40 réssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 14,1 g D(—)-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 138— 141 C° (bomlással), a hozam 87%. Ezt a terméket vizes butanolból átkristályosítva 140—142 C° (bomlással) ol-45 vadáspontú fehér kristályokat kapunk. Az analízis a C14 H 15 N 3 0 5 .H 2 0 összegképletre: számított: C =52,01; H =5,30; N = 13,00%, talált: C = 52,24; H = 5,32; H = 12,87%. IR-spektrum (KBr) cm-1 : vc=0 1710, 1700, 1660. 50 (2) 10 g fenti D(-)-«-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav 200 ml acetonnal készített oldatához keverés közben 5,2 g 2-etil-hexánsav-nátriumsó 50 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük, ekkor kristályok válnak ki. A kristályokat ki-55 szűrjük, és acetonnal mossuk, így 9,6 g D( — )-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 165 C° (bomlással), a hozam 95%. (3) 8,8 g fenti D( — )-<x-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazi-60 nil-karbonilamino)-fenilecetsav-nátriumsó 80 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 20 mg N-metil-morfolint adunk. Az így kapott keverékhez — (20— 15) C°-on 5 perc alatt 3,1 g etil-klórkarbonát 20 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük, és a 65 reakciókeveréket a fenti hőmérsékleten egy órán át 15
