169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
27 169633 28 nu-karbomlamino)-fenuacetamido]-penicillánsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 183—185 C° (bomlással), a hozam 89%. IR-spektrum (KBr) cm"1 : v c=0 1765 (laktam), 1720—1670 (—CON =), 1600 (—COO~). MMR-spektrum [(CD3 ) 2 SO + D 2 0] T értékek: 2,62 (5H), 4,31 (1H), 4,50 (1H), 4,70 (1H), 6,05 (1H), 6,35—6,65 (6H), 8,49 (3H), 8,60 (3H), 8,91 (3H). A fenti eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy a 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridot a 13. táblázat szerinti III képletű reakcióképes származékokkal helyettesítjük, és így a 13. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket kapjuk. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L. táblázatok 83—86. oldal) 12. példa 1,4 g 6-[D( — )-a-amino-fenilacetamido]-penicillánsav 20 térf.% vizet tartalmazó 30 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójának pH-értékét trietilaminnal keverés közben 8,0—8,5-re állítjuk be, és így oldatot kapunk. Az oldatot 0—5 C°-ra lehűtjük, és 1,2 g 4-nr-pentil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük. Ezalatt a reakcióoldatot trietilamin adagolásával 7,5— S,í*-r>H-értéken tartjuk. Ezt követően az így kapott oldatkeverektx » f^iíihőmérsékleten 30 percig és 10— 15 C°-on 90 percig reagi-tsHuk, miközben 7,5—8,5 pH-értéken tartjuk. A reakció befejeződése után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml vízben feloldjuk és kétszer 20 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázishoz további 30 ml etilacetátot adunk, és a kapott keverék pH-értékét jeges hűtés közben hozzáadott hígított sósavval 1,5-re beállítjuk. Ezután az etilacetátos fázist elkülönítjük, elegendő vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diizopropiléter hozzáadásával kristályosítjuk, így 1,8 g kristályos 6-[D( — )-«-(4-n-pentil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]penicillánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 96 C° (bomlással), a hozam 80,5%. IR-spektrum(KBr) cm"1 : v c=0 1770 (laktam), 1720—1660 (—CON =, —COOH). MMR-spektrum [CD3 ) 2 SO + D02 ]T értékek: 2,62 (5H), 4,31 (1H), 4,51—4,69 (2H), 6,04 (1H), 6,20— 6,90 (6H), 8,50 (3H), 8,60 (3H), 8,75 (6H), 8,90 (3H). A fenti eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy a 4-n-pentil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridot a 14. táblázat szerinti III képletű reakcióképes vegyületekkel helyettesítjük, és így a 14. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket kapjuk. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L. táblázatok 87—88. oldal) 13. példa A 12. példa szerint járunk el, 1,7 g 6-[D( — )-a-amino-p-hidroxi-fenilacetamido]-penicillánsav-trietil-aminsóból és 0,7 g 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridból kiindulva, így 1,2 g 6-[D( — )-a-(4-metü-2,3--dioxo-l-piperazinil-karbonüamino)-p-hidroxi-fenilacet-amido]-penicillánsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 170—172 C° (bomlással), a hozam 75%. IR-spektrum (KBr) cm-1 : v c=0 1760 (laktam), 1710—1660 (-CON =), 1600 (—COO). MMR-spektrum [(CD3 ) 2 SO] T értékek: 2,8—3,3 (4H), 4,45 (1H), 4,65 (2H), 6,05 (1H), 6,2 (4H), 6,97 (3H), 8,48 (3H), 8,60 (3H). A fenti módon eljárva 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridból és 6-[D( — )-a-amino-p-hidroxi-fenil-acetamido]-penicillánsav-trietilaminsóból állítjuk elő a 6-[D( — )-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-fenilacetamido]-penicillánsav-nátriumsót, amelynek olvadáspontja 175 C° (bomlással), a hozam 72%. 14. példa 0,8 g 6-[D( — )-a-amino-fenilacetamido]-penicillánsav-ftalidészter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,25 ml trietilamint adunk. Az így kapott keverékhez jeges hűtés közben 0,32 g 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilkloridot csepegtetünk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 20 ml etilacetát és 20 ml víz keverékében feloldjuk, és az így kapott oldat pH-értékét hígított sósav hozzáadásával 2-re beállítjuk. Ezt követően a szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd 2%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd újra vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és a folyadékot kb. 2 ml-re betöményítjük. A koncentrátumhoz 20 ml diizopropilétert adva kristályok válnak ki, ezeket elkülönítjük. 0,95 g kristályos 6-[D( — )-«-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav-ftalidésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 157—160 C° (bomlással), a hozam 90,0%. IR-spektrum (KBr) cm-':vc=0 1780 (laktam), 1715 (észter), 1680 (—CON = ). MMR-spektrum [CD3 ) 2 CO + D2 0] T értékek: 2,12 (4H), 2,40 (1H), 2,58 (5H), 4,25—4,60 (3H), 5,45 (1H), 5,85—6,42 (4H), 6,90 (3H), 8,50 (6H). A fenti eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy a 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilklorid helyett a 15. táblázat szerinti III képletű reakcióképes vegyületeket alkalmazzuk, és így a 15. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket kapjuk. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L. táblázatok 89. oldal) 15. példa 0,86 g 6-[D( — )-a-amino-fenilacetamido]-penicillánsav-metoximetilészter-hidroklorid 20 térf.% vizet tartalmazó 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatának pH-értékét trietilamin 0—5 C°-on történő hozzáadásával 8,0—8,5-re állítjuk be. Ehhez az oldathoz 10 perc alatt 0,38 g 4-metü-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbomlklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Ezalatt a reakcióoldatot trietilamin fokozatos adagolásával 7,5—8,0 ph-értéken tartjuk. Az így kapott oldat-keveréket 30 percig reagáltatjuk, miközben 7,5— 8,0 pH-értéken tartjuk. A reakció befejeződése után a 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
