169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
25 169633 26 savat kapunk, amelynek olvadáspontja 162—164 C° (bomlással), a hozam 80 %. IR-spektrum (KBr) cm"1 ^^ 1770 (laktam), 1730—1660 (—COOH, —CON =). MMR-spektrum [(CD3 ) 2 CO] T értékek : 0,23 (1H), 2,65 (5H), 4,26 (1H), 4,33—4,63 (2H), 5,38 (4H), 5,68 (1H), 7,55 (3H), 8,47 (3H), 8,53 (3H). A fenti eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy a 4-acetil-2,5-dioxo-l-piperazinil-karbonilklorid helyett a 12. táblázat szerinti III képletű reakcióképes származékokból indulunk ki, és így a 12. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket kapjuk. Az egyes vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L. táblázatok 80—82. oldal) 10. példa 1. 8,0 g D( — )-tx-amino-fenilecetsav 80 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójának pH-értékét n nátriumhidroxid-oldat adagolásával keverés közben 11,5-re állítjuk be, és így homogén oldatot kapunk. Ezt az oldatot 0 C°-ra lehűtjük, és 11 g 4-acetil-2,5-dioxo-lpiperazinil-karbonilklorid 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát a fenti hőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetjük. Ezalatt a reakcióoldatot n nátriumhidroxid-oldat fokozatos hozzáadásával 10,5—11,0 pH-értéken tartjuk. Ezt követően a kapott oldatkeverék hőmérsékletét 5—10 C°-ra emeljük, és a keveréket további 1 órán át reagáltatjuk, ekkor D( — )-<x-amino-fenilecetsav válik ki. A reakció befejeződése után a kivált savat szűréssel elkülönítjük, és a szűrletből a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 10 ml víz és 80 ml etilacetát keverékében feloldjuk, és az így kapott oldat pH-értékét jeges hűtés közben hígított sósav hozzáadásával 1,0-ra beállítjuk. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és 8,3 g 2-etil-hexanoát-nátrium 100 ml etilacetáttal készített oldatához adjuk, ekkor kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, acetonnal mossuk, és foszforpentoxid felett szárítjuk. 7,9 g D( — )-a-(4-acetil-2,5-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 104 C° (bomlással), a hozam 42%. IR-spektrum (KBr) cm"1 : v c _ 0 1690—1650, 1600 1590. 2. 1,75 g fenti D(—)-oc-(4-acetil-2,5-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsav-nátriumsó 25 ml vízmentes acetonnal készített szuszpenziójához 20 mg N-metil-morfolint adunk, és a kapott keveréket — (20— 15) C°-ra lehűtjük. Ehhez a keverékhez 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,57 g etil-klórkarbonát 5 ml vízmentes acetonnal készített oldatát, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 60 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez — (40—30) C°-on 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,29 g 6-amino-penicillán-sav-trietilaminsó 30 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát. A kapott keverék hőmérsékletét —30—0 C°-ra emeljük, és a keveréket ezen a hőmérsékleten kb. 2 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml vízhez adjuk, és az így kapott keveréket jeges hűtés közben az oldhatatlan részektől szűréssel megszabadítjuk. A szűrlet pH-értékét hígított sósav hozzáadásával 1,5—2,0-re beállítjuk, ekkor kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, elegendő vízzel mossuk, és szárítjuk. 2,34 g 6-[D( — )-a-(4-acetil-2,5-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicil-5 lánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 162—164 C° (bomlással), a hozam 90%. A fenti módon eljárva 450 mg D( — )-a-(4-benzil-2,2--pentametilén-3,5-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilecetsavból és 320 mg 6-amino-penicillánsav-tri-10 etilaminsóból 530 mg 6-[D( — )-a-(4-benzil-2,2-pentametilén-3,5-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-feni-l acetamido]-penicillánsavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 95—100 C°, a hozam 82,68%. IR-spektrum (KBr) cm-1 : v c „ 0 1770 (laktam), 15 1700—1660 (—COOH, -CON = ). 11. példa 20 1. 8 g oxálsav-dietilészter és 8 ml etanol keverékébe szobahőmérsékleten 4,4 g N-etil-etiléndiamint csepegtetünk. Az így kapott keveréket 3 órán át reagáltatjuk, majd melegítéssel az etanolt eltávolítjuk. A maradékot 10 ml dioxánból átkristályosítva 5,4 g l-etil-2,3-dioxo-25 -piperazint kapunk, amelynek olvadáspontja 124 C°, a hozam 76,0%. 2. 0,71 g fenti l-etil-2,3-dioxo-piperazin 15 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenziójához kev „es közben 0,70 g trimetilsziliklorLJo. L> Q,ís3 ml trietil-30 amint adunk. A kapott ktveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, ekkor a trietilamin-hidroklorid kiválik. A hidrokloridot szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet 5—10 C°-on 0,70 g foszgén 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. 35 Ezután a reakciókeveréket 30 percig 5—10 C°-on és 2 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 1,0 g halványsárga kristályos terméket kapunk, ez a 4-etil-2,3-dioxo-l-piperaziniI-karbonilklorid. 40 IR-spektrum (KBr) cm"1 : v c=0 1780, 1660. 3.1,75 g 6-[D( — )-«-amino-fenilacetamido]-penicillánsav 20 térf.% vizet tartalmazó 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójának pH-értékét trietilaminnal keverés közben 8,0—8,5-re állítjuk be, és így 45 oldatot kapunk. Az oldatot 0—5 C°-ra lehűtjük, majd 1,0 g fenti 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilklorid 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük. Ezalatt a reakcióoldatot trietilamin fokozatos hozzáadásával 7,5—8,0 pH-értéken tartjuk. 50 A kapott oldatkeveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig, majd 5—10 C°-on egy órán át reagáltatjuk, miközben 7,5—8,0 pH-értéken tartjuk. A reakció befejeződése utána tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, a maradékot 20 ml 55 vízben feloldjuk, és kétszer 20 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázishoz ismét 50 ml etilacetátot adunk, és az így kapott keverék pH-értékét jeges hűtés közben hígított sósavval 1,5-re beállítjuk. Ezt követően az etilacetátos fázist elkülönítjük, vízzel alaposan átmossuk, 60 és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az így kezelt szerves fázishoz 0,83 g 2-etilhexanoát-nátrium 10 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük, ekkor fehér kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük, elegendő etilacetáttal, majd dietiléterrel mossuk, és 65 szárítjuk. 2,4 g 6-[D( — )-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazi-13
