169633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált mono-és dioxo-piperazinil(tio) karbonil-acilamino penám- és cef-3-ém-származékok előállítására
23 169633 24 rítjuk, így 1,39 g 6-[D(—>a-(2-metil-3-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 208 C° (bomlással), a hozam 90%. A fenti módon eljárva 1,59 g D( — )-<x-(4-etil-3-oxol-piperazinil-karbonilamino)-propionsavból és 1,59 g 6-amino-penicillánsav-trietilaminsóból 2,0 g 6-[D( —) -a-(4-etil-3-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-propionamid]-penicillánsav-nátriumsót állítunk elő, amelynek olvadáspontja 195 C° (bomlással), a hozam 86%. IR-spektrum (KBr) cm-1 : vc=0 1760 (laktam), 1680—1600 (—CON =, — COO"). 6. példa 1. 0,5 g foszgén 10 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához 10 C°-on hozzácsepegtetünk 0,56 g l-allil-2--oxo-piperazint és 0,5 g trietilamint tartalmazó 10 ml vízmentes dioxánt. A reakció során fehér kristályok alakjában válik ki a trietilamin-hidroklorid. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 800 mg halványsárga, olajos terméket kapunk, ez a 4-allil-3-oxo-l-piperazinil-karbonilklorid. IR-spektrum (film) cm"1: vc=0 1720, 1640. 2. 1,4 g 6-[D( — )-a-amino-fenilacetamido]-penicillánsav 20 térf.% vizet tartalmazó tetrahidrofurános szuszpenziójának pH-értéM^ twtfilamin keverés közben végzett fokozatos hozzáadásával 8,<C: -8;5-A; állítjuk be, és a szuszpenziót 0 C°-ra lehűtjük. Az így kezelt szuszpenzióhoz 800 mg fenti 4-allil-3-oxo-l-piperazinil-karbonilklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Ezalatt a szuszpenziót trietilamin fokozatos hozzáadásával 7,5—8,5 ph-értéken tartjuk. Ezt követően a kapott keveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk, majd a hőmérsékletet 10—15 C°-ra emeljük, és a keveréket ezen a hőmérsékleten 90 percig tovább reagáltatjuk, miközben a pH-értékét trietilamin hozzáadásával 7,5—8,0 értéken tartjuk. A reakció befejeződése után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 20 ml vízben feloldjuk. Az így kapott oldatot etilacetáttal mossuk, és a vizes fázist elkülönítjük. Ezt a vizes fázist jégben lehűtjük, és pH-értékét hígított sósavval 1,5-re beállítjuk, ekkor fehér kristályok válnak ki. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, elegendő vízzel mossuk, és szárítjuk. 1,8 g 6-[D(— )-«-(4-allil-3-oxó-l-piperazinilkarbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsa vat kapunk, amelynek olvadáspontja 92 C° (bomlással), a hozam 90%. IR-spektrum (KBr) cm"1 : vc=0 1760 (laktam), 1720—1620 (—COOH, —CON =). A fenti eljárást megismételjük úgy, hogy a 4-allil-3-oxo-l-piperazinil-karbonilkloridot a 11. táblázat szerinti III képletű reakcióképes vegyületekkel helyettesítjük, és így kapjuk a 11. táblázat szerinti megfelelő vegyületeket. A vegyületek szerkezetét az IR- és MMR-spektrum igazolja. (L. táblázatok 76—79. oldal) 7. példa A 6, példa szerinti eljárással 0,63 g 6-[D( — )-oc-amino-fenilacetamidoj-penicillánsavból és 600 mg 4-(N-morfolino-metü)-3-oxo-l-piperazinil-karbonilklorid-hidrokloridbót 0,63 g 6-{D( - )-a-[4-(N-morfolino-metil)-3-oxo-l-piperazinil-karbonilamino]-fenilacetamido}-penicillán-savat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 85 C° (bomlással), a hozam 60%. 5 IR-spektrum (KBr) cm~ 1:v c=0 1770 (laktam), 1600—1680 (—COO", —CON = ). 10 8. példa A 6. példa szerint járunk el, 5,0 g 6-[D( — )-a-amino-fenilacetamido]-penicillánsav-pivaloiloxi-metilészter-hidrokloridból és 1,94 g 2-metil-3-oxo-l-piperazinil-15 -karbonilkloridból 5,2 g 6-[D(-)-oc-(2-metil-3-oxo-l-piperazinil-karbonilamino)-fenilacetamido]-penicillánsav-pivaloiloxi-metilésztert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 140 C° (bomlással), a hozam 80%. IR-spektrum (KBr) cm"1 : vc=0 1740—1770 (lak-20 tám, észter), 1630—1670 (—CON =). 9. példa 25 1. 8,0 g 4-acetil-2,5-dioxo-piperazin, 5,0 g trietilamin és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékébe szobahőmérsékleten, keverés közben 6,0 g trimetilklórszilánt csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az így kapott keveréket a fenti hőmérsékleten 2 órán 30 át reagáltatjuk, ekkor a trietilamin-hidroklorid kiválik. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet 0—5 C°-on 10,0 g foszgént tartalmazó vízmentes tetrahidrofuránba csepegtetjük. A csepegtetés befejezése után az így kapott keveréket 3 órán át 10—15 C°-on 35 keverve a reakciót teljessé tesszük. Ezután a tetrahidrofuránt és a feleslegben levő foszgént desztillációval eltávolítjuk csökkentett nyomáson, így 11,0 g olajos terméket kapunk, ez a 4-acetil-2,5-dioxo-l-piperazinilkarbonilklorid. 40 2. 17,5 g 6-[D( — )-a-amino-fenilacetamido]-penicillánsav 20 térf.% vizet tartalmazó 200 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójának pH-értékét trietilamin fokozatos hozzáadásával 10—15 C°-on 8,0—8,5-re állítjuk be, és így homogén oldatot kapunk. Ebbe az 45 oldatba csepegtetjük 11,0 g fenti 4-acetil-2,5-dioxo-l-piperazinil-karbonil-klorid 30 ml tetrahidrofuránnakészített oldatát 0 C-on, 30 perc alatt. Ezalatt a reakciói oldatot trietilamin fokozatos hozzáadásával 7,5—8,0 pH-értéken tartjuk. Ezután az oldatkeverék hőmérsék-50 letét 5—10 C°-ra emeljük, és az oldatot egy órán át tovább reagáltatjuk, miközben trietilamin adagolásával 7,5—8,0 pH-értéken tartjuk. A reakció befejeződése után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 0—10 C°-on 100 ml sósavat 55 adunk, és az így kapott elegyet 30 percig keverjük, ekkor fehér kristályok válnak ki. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, és vízben újra szuszpendáljuk. A kapott vizes szuszpenzió pH-értékét trietilamin 5— 10 C°-on végzett fokozatos hozzáadásával 8,0-ra be-60 állítjuk, és az oldhatatlan részektől szűréssel megszabadítjuk. A szűrlet pH-értékét n sósav hozzáadásával 1,5-re beállítjuk, ekkor kristályok válnak ki. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 21,2 g 6-[D( — )-a-(4-acetil-2,5-dioxo-l-pi-65 peraziml-karbonilamino)-fenüacetamido]-penicillán-12
