169609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2- (1,8- naftiridin-2-il)-3-(1-piperazinil-karboniloxi)- 1-izoindolinon származékok előállítására

5 169609 6 Példa Toxicitás mg/kg p. o. -LDS

„ Elektromos áramütés mg/kg p. o. ED„ Pentatrazolgörcs mg/kg p. o. EDS0 Maximális elektrosokk mg/kg p. o. ED50 Helyváltoztatási aktivitás mg/kg p. o. ED50 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. i=900 300—900 900, atoxikus 900, atoxikus S300 =-900 900, atoxikus 900, atoxikus 900, atoxikus 300—900 300—900 1 3 1,8 7,5 8,5 1 1,5 3,7 3,15 0,80 2,64 0,8 0,3 0,5 3,6 0,85 0,15 0,1 2 1,6 0,1 0,8 10 28 87,5 200 260 60 ^400 SS300 A 1550 20 7,5 45 270 B =-900 15 8 80 C =-900 9 2,5 80 460 Gyógyászati felhasználásra az új vegyületeket bázis vagy gyógyászatilag elfogadható, azaz az alkalmazott mennyiségben nem toxikus savaddíciós só alakjában alkalmazhatjuk. 25 Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók közül megemlíthetjük az ásványi savakkal alkotott sókat, például hidrogénhalogenideket, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, vagy szerves savakkal alkotott sókat, például acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoá- 30 tokát, fumarátokat, maleátokat, teofillin-acetátokát, szalicilátokat, fenolftalinátokat, metilén-bisz- ß-oxinaftoátokat stb. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk 35 meg. 1. példa 40 12,4 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-ií)-3-hidroxi-l-izoindolinon 125 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához egy adagban hozzáadunk 2,1 g nátriumhidridet (50%-os, ásványolajban), miközben jeges fürdővel hűtjük. A gázfejlődés megszűntével a reakció- 45 keverékhez hozzáadjuk 11,3 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin 110 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát, miközben a külső hűtést fenntartjuk. A hozzáadás után a reakciókeveréket 14 óra hosszat 0°-on, majd 6 óra hosszat 22°-on keverjük, és végül 800 g jégre önt- 50 jük. A kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, majd 240 ml vízzel mossuk. Levegőn szárítva 13 g nyers terméket kapunk 210° olvadásponttal. 900 ml acetonitrilből átkristályosítva 8,5 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-ü> -3-(4-metil-l-piperazinil-karboniloxi)-l-izoindolinont 55 kapunk 204° olvadásponttal. A 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinont úgy állíthatjuk elő, hogy 1,72 g káliumbórhidridet hozzáadunk 17,7 gN-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimid 87 ml dioxánnal és 26,4 ml telített vizes dinátriumfoszfát 60 oldattal készült szuszpenziójához, miközben külső jeges hűtést alkalmazunk. 14 órás keverés után a reakciókeveréket hagyjuk 20°-ra melegedni, majd 2 óra hoszszat keverjük, és hozzáadunk 400 ml telített vizes dinátriumhidrogénfoszfát-oldatot. A képződött csapadékot 65 szűréssel elválasztjuk, majd 225 ml hideg vízzel mossuk. Levegőn szárítva 17,5 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3--hidroxi-1-izoindolinont kapunk 248° olvadásponttal. Az N-(7-klór-l,8-naftiridm-2-il-ftalimidet úgy állíthatjuk elő, hogy 26,3 g N-(7-hidroxi-l,8-naftiridin-2-il)-frálimid és 79 ml foszforoxiklorid keverékét 3,5 ml dimetilformamiddal visszafolyatás közben forraljuk a gázfejlődés befejeztéig. Lehűlés után a reakciókeveréket 650 ml jeges vízbe öntjük anélkül, hogy 25° fölé melegedne. Ezután a terméket kiszűrjük, 150 ml vízzel mossuk, és súlyállandóságig szárítjuk. 24,1 g N-(7-klór-l,8--naftiridin-2-il)-ftálimidet kapunk 268° olvadásponttal. Az N-(7-hidroxi-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet úgy állíthatjuk elő, hogy 25 g 2-amino-7-hidroxi-l,8-naftiridin és 70 ftálsavanhidrid keverékét 1400 ml ecetsavban 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. A kapott kristályokat kiszűrjük, 60 ml éterrel, 90 ml vízzel, 120 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül 60 ml vízzel mossuk, majd súlyállandóságig szárítjuk. 17 g N-(7-hidroxi-l,8-naftiridin-2-il)-ftälimidet kapunk 370° olvadásponttal. A 2-amino-7-hidroxi-l,8-naftiridint S. Carboni és munkatársai módszere szerint [Gazz. Chim. Ital. 95, 1498 (1965)] állíthatjuk elő. 2, példa 3,12 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinon és 5,97 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazinhidroklorid 50 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 5,6 ml trietilamint, majd 25 ml vízmentes piridint, miközben a hőmérsékletet 25° körül tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 1 óra hosszat 50°-on melegítjük, majd 18 óra hosszat 20° körül keverjük. Ezután hozzáadunk 50 ml metilénkloridot és 100 ml vizet. A vizes réteget elválasztjuk, majd 3 ízben 50 ml metilénkloriddal mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml acetonitrilből átkristályosítva 2,5 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4--metil-l-piperazinil-karboniloxi)-l-izoindolinont kapunk 203° olvadásponttal. 3