169609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2- (1,8- naftiridin-2-il)-3-(1-piperazinil-karboniloxi)- 1-izoindolinon származékok előállítására

7 169609 8 3. példa 4,63 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinon 45 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához 18—20° között hozzáadunk 0,8 g nátriumhidridet (50%-os, ásványolajban). A reakciókeveréket 4,5 óra hosszat keverjük, majd 15 perc alatt 20°-on hozzáadjuk 2,7 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin 25 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. A szuszpenziót 17 óra hosszat 20°-on keverjük, majd hozzáadunk 7 ml vízmentes hexametilfoszfotriamidot. 15 perc múlva a reakciókeveréket 500 ml jeges vízbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, majd 45 ml vízzel mossuk. 6,1 g terméket kapunk, amelyet 1500 ml izopropiléterből átkristályosítva 3 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4--metil-l-piperazinil-karboniloxi)-l-izoindolinonhoz jutunk, amely 191°-on olvad. A kiindulási 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-1-izoindolinont a következő módon állíthatjuk elő: — 2,2 g 2-acetilamino-7-klór-l,8-naftiridint {op. 251—253°, készül S. Carboni és munkatársai [Gazz. Chim. It. 95, 1492 (1965)] szerint} és 1,8 g nátriummetilátot 40 ml vízmentes metanolban visszafolyatás közben 45 percig forralunk 1,0 g 2-amino-7-metoxi-l,8-naftiridint (op. 156°) kapunk; — 10 g ftálsavanhidrid és 12 g 2-amino-7-metoxi-l,8--naftiridin 240 ml difeniléterben 10 perc alatt 160°-on végzett reakciójával 20 g N-(7-metoxi-l,8--naftiridin-2-il)-ftálimidet (op. 295°) kapunk; — 3,55 g káliumbórhidridet 20 g N-(7-metoxi-l,8--naftiridin-2-il)-ftálimiddel 200 ml dioxánban és 40 ml telített vizes dinátriumfoszfát-oldatban 4 óra hosszat 20°-on reagáltatva 18,6 g 2-(7-metoxi-l,8--naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinont (op. 218°) kapunk. 4. példa A 3. példában leírt módon dolgozva, de 8 g 2-(7--bróm-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinonból 240 ml vízmentes dimetilformamidban, 1,2 g nátriumhidridből (50%-os, ásványolajban) és 4,1 g 1-klórkarbonil-4-metil-piperazinból, 40 ml vízmentes dimetilformamidban kiindulva 26°-on 18 óra alatt kapott reakciókeveréket 1500 ml jeges vízbe öntjük. A kapott 7,3 g oldatlan anyagot kiszűrjük, majd feloldjuk 73 ml 80—20 arányú metilénklorid-etilacetát-elegyben. A kapott oldatot 70 g kovasavgélből készült oszlopra visszük, és először 5750 ml 80 : 20 arányú metilénklorid-etilacetáteleggyel eluáljuk, és a megfelelő eluátumokat eldobjuk. Ezután 1250 ml etilacetáttal, végül 1250 ml 50 : 50 arányú etilacetát-metanol-eleggyel eluáljuk, a megfelelő eluátumokat egyesítjük, és szárazra bepároljuk. 3 g maradékot kapunk, amelyet 90 ml etanolban feloldunk. A kapott oldathoz hozzáadjuk 0,53 g oxálsav 10,5 ml etanollal készült oldatát, majd 1 óra hosszat keverjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és 6 ml etanollal mossuk. 1,8 g terméket kapunk (op. 260°), amelyet 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 40 ml metilénkloriddal kezelünk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, és szárazra bepároljuk. A kapott 1,2 g maradékot 80 ml etanolból átkristályosítjuk. 0,9 g 2-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4--metil-l-piperazinil-karboniloxi)-l-izoindolinont kapunk, amely 225—230°-on olvad. A kiindulási 2-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-1-izoindolinont a következő módon állíthatjuk elő: — 20,5 g N-(7-hidroxi-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet és 30,3 g foszforpentabromidot 205 ml bromoformban és 7 ml dimetilformamidban 1 óra hoszszat 100° körüli hőmérsékleten melegítve 23,6 g N-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet (op. 265°) kapunk; — 10,6 g N-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidből és 1,2 g káliumbórhidridből 200 ml 50—50 arányú metanol-dioxán elegyben 20° körüli hőmérsékleten 8,2 g 2-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinont (op. 264°) kapunk. 5. példa A 3. példában leírt módon eljárva, de 4,7 g 2-(7-ciano-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinonból, 1,5 g nátriumhidridből (50%-os, ásványolajban), 5,04 g 1--klórkarbonil-4-metil-piperazinból, 97 ml vízmentes tetrahidrofuránból és 25 ml vízmentes hexametilfoszfotriamidból kiindulva 5,7 g nyers terméket kapunk, amelyet 100 ml metilénkloridban feloldunk. A kapott oldatot 57 g kovasavgélből készült oszlopra visszük, majd folyamatosan 2400 ml metilénkloriddal, 1400 ml etilacetáttal, végül 200 ml 50 : 50 arányú etilacetát-metanoleleggyel eluáljuk, és 200 ml-es frakciókat fogunk fel. Az utolsó 8 frakciót egyesítjük, és szárazra bepároljuk. 3,4 g maradékot kapunk, amelyet 250 ml acetonitrilből átkristályosítva 2,6 g 2-(7-ciano-l,8-naftiridin-2-il)-3--(4-metil-l-piperazinil-karboniloxi)-l-izoindolinonhoz jutunk. Olvadáspontja 266—268°. A kiindulási 2-(7-ciano-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-1-izoindolinont a következő módon állíthatjuk elő: — 17,7 g N-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet 9 g réz(I)-cianiddal 177 ml nitrobenzolban 1 óra hoszszat 160—165°-on melegítve 7,3 g N-(7-ciano-l,8--naftiridin-2-il)-ftálimidet (op. 320°) kapunk. Az oldatlan anyagot melegen kiszűrjük, majd a szüredéket lehűtjük. A kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, majd 70 ml dimetilformamidból átkristályosítjuk. — 5,8 g N-(7-ciano-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidből és 1,04 g nátriumbórhidridből 290 ml metanolban 23—27°-on 4,7 g 2-(7-ciano-l,8-naftiridin-2-il)-3--hidroxi-1-izoindolinont (op. 260°) kapunk. 6. példa 5,6 g 2-(l,8-naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi-l-izoindolinon 100 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához egyszerre hozzáadunk 8 g 4-metil-piperazint. Az oldatot 6 óra hosszat 20° körül keverjük, majd a reakciókeveréket 100 g jég 300 ml metilénkloridos szuszpenziójához adjuk. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 200 ml 8%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 400 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 g vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 8 g olajos maradékot 100 ml izopropil-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4