169603. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa 1-terc- butilamino- metil- 4-hidroxi-m- xilén alfa1, alfa3-diol előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1973. VIII. 10. A közzététel napja: 1976. VI. 28. Megjelent: 1977. X. 31. (PE—897) 169603 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 91/34 Feltalálók: Daniewski Wlodzimierz prof. oki. vegyészmérnök Dr. Daniewski Wlodzimierz oki. vegyészmérnök Borówka Marian oki. gyógyszerész Szymanski Roman műszaki alkalmazott Mroczek Zdzislaw, oki. vegyészmérnök Varsó, Lengyelország Tulajdonos: Przedsiebiorstwo Doswiadczalne Przemyslu Farmaceutycznego „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Varsó, Lengyelország Eljárás «^terc-butilamino-metil-^hidroxi-m-xilén-a1 , «3 -diol előállítására i A találmány tárgya eljárás ocMerc-butilamino-metil-4-hidroxi-m-xilén-a1 , <x 3 -diol előállítására. A bronchiális asztma gyógyításánál alkalmazott fenti képletű vegyület előállítására ismeretes egyik eljárásnál (3642896 számú amerikai egyesült államokbeli szaba- 5 dalom) p-hidroxi-acetofenon klórmetilezésével először 3-klór-metil-4-hidroxi-acetofenont nyernek. Az ezt követő nátrium-acetátos és ecetsavanhidrides kezeléssel 3-hidroxi-metil-4-hidroxi-acetofenon-diacetátot kapnak. Ezt a vegyületet brómozzák és a keletkező (o-bromidot 10 benzil-terc-butilaminnal reagáltatják, majd sósavval kezelik. A keletkező aminról sósav hatására lehasad az acetilcsoport és co-terc-butil-benzilamin-3-hidroxi-metil-4--hidroxi-acetofenon-hidrogénkloridot kapnak. A vegyü- 15 letet hidrogénnel palládium katalizátor jelenlétében redukálják, miközben az amin benzilcsoportja toluol formájában lehasad. Egyidejűleg a ketoncsoport is redukálódik és «1 -terc-butil-amino-metil-4-hidroxi-m-xilén-a 1 J a3 -diol keletkezik. 20 A hozam igen gyenge, mely különösen azzal indokolható, hogy a brómozásnál nemcsak a tiszta vegyület, hanem brómmal diszubsztituált-származékok is keletkeznek. A palládium jelenlétében végzett redukció hosszú időt és magas hőmérsékletet igényel, miáltal a 25 palládium dezaktiválódik és a reakció nem fejeződik be. A találmány szerinti eljárással jelentékenyen magasabb hozamot érünk el, az eljárást az alábbiak szerint kivitelezzük: 4-hidroxi-3-hidroxi-metil-benzoesav-diacetátot tionilkloriddal, a keletkező savkloridot diazo- 30 metánnal reagáltatjuk. A kapott diazoketon brómhidrogénnel történő kezelése co-bróm-4-hidroxi-3-hidroxi-metil-acetofenon-acetátot eredményez, mely az ismert módszertől eltérően ideálisan tiszta, dibróm-szubsztituált származékoktól mentes. A vegyület olvadáspontja 41 °C. A tiszta preparátum alkalmazásával a terc-butil-benzilamin reakciója során keletkező vegyület hozama jelentősen magasabb. Mint a további kísérletek bebizonyították, a hidrogenolízisnél kondenzációs termékként előnyösebb benzil-terc-butilamin helyett gyűrűn szubsztituált származékainak, így alkil-származékainak alkalmazása. Ha pl. p-metil-benzil-terc-butilamint alkalmazunk, a redukció időtartama 4 óráról 2 órára csökken. (A hidrogenolízisnél p-xilén helyett toluol keletkezik. A redukciót az oxi-alkil szubsztituensek hasonló módon megkönnyítik). Példa: 240 g 4-hidroxi-3-hidroxi-metil-benzoesav-diacetátot 150 g tionilkloriddal elegyítünk és 3 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk, majd a tionilkloridfelesleget elvezetjük és a kapott reakciókeveréket 35 g diazometánnal, amelyet 700 ml éterben vagymetilénkloridban oldunk, reagáltatjuk. A kicsapódott diazoketont szűrjük és éterrel vagy diklórmetánnal mossuk. A diazoketont ezután 250 g 40%-os brómhidrogénnel 500 ml benzol jelenlétében melegítjük. A benzol eltávolítása után 220 g terméket kapunk, azaz a hozam 65%. A termék olvadáspontja 41 °C. 169603 1
