169587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás /1-oxo-2-fenil- (vagy tienil)-2-helyettesített -5-indaniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. X. 9. Bejelentés elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1973. X. 11. (405 736), 1974. VII. 30. (492 651) Közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977. IX. 30. (ME—1782) 169587 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 59/25 C 07 D 333/22 Feltalálók: Cragoe Edward Jethrö vegyész, Lansdäle, Pennsylvania Woltersdorf Otto William vegyész, Chalfont, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás [l-oxo-2-fenil(vagy tienil)-2-helyettesített-5-indaniIoxi]-ecetsav-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új [l-oxo-2-fenil-(vagy tienil)-2-szubsztituált-5-indaniloxil-ecetsav-származékok és gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal képezett sóik előállítására — ahol X1 és X2 halogénatomot vagy metil»csoportot jelent, 5 R° tienil-csoportot vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-csoporttal, rövidszénláncú álkoxi-csoporttal, nitro-csoporttal, amino-csoporttal, aminoetilcsoporttál ciano-csoporttal, rövidszénláncú alkanoil-csóporttal, klórszulfo- 10 nil-csoporttal vagy szulfamoil-csoporttal szubsztituált fenil-csoportot jelent, R jelentése hidrogénatom, fenil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 5—6 szénatomos cikloalkil-csoport, és i 5 R1 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, vagy R és R1 együtt 3—5 szénatomos alkilén-láncot képezhet. Az (I) általános képletű vegyületekéhez hasonló szer- 20 kezetű származékok előállítását ismerteti á 3 704 314 és a 3 668 241 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ezek az ismert vegyületek szerkezetileg annyibán térnek el az (I) általános képletű származékoktól, hogy a 2-es helyzetben egy alkil-szubszituenst 25 vagy egy alkil-csoportot és egy halogénatomot tartalmaznak. Az (I) általános képletű új vegyületek diuretikus és szalurétikus hatással rendelkeznek, és a folyadék- és elektrolit-retencióval járó kóros állapotok kezelésére 30 alkalmazhatók. Az új vegyületek továbbá a magas vérnyomás kezelésére is felhasználhatók* A gyógyászatban jelenleg alkalmazott diuretikumok és szaluretikumok túlnyomó többsége igen nagymértékű vizeletkiválasztáshoz vezet, amelynek hatására a szervezetben húgysav és/vagy nátriumureát válhat le. Ez a jelenség enyhétől súlyos fokig terjedő köszvény kialakulásához vezethet. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek — az ismert vegyületekkel ellentétben — diuretikus és szalurétikus hatásukat köszvény fellépésének veszélye nélkül fejtik ki. Ez annak tulajdonítható, hogy az új vegyületek megfelelő dózisban adagolva urikozurikus hatással is rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását a következő kísérletsorozattal vizsgáltuk: 21—77 kg testsúlyú, kikötött hím csimpánzokát fenciklidinnel megbénítottunk. (A fenciklidint 1,0—1,5 mg/kg-os intravénás dózisban adtuk be, szükség esetén az állatoknak további 0,25 mg/kg bénítószert adtunk. Előzetes vizsgálatok szerint ez a vegyület nem befolyásolja a kísérleti eredményeket.) Az állatokat a szokásosan alkalmazott klinikai aszeptikus körülmények között standard vése-ürülési katéterezési vizsgálatra készítettük elő. A glomerulusök szűrési sebességét (GFR) intravénásán adagolt, pirogén anyagtól mentes inulin alkalmazásával mértük. Az inulin és az ureátok kiürülését, valamint a nátrium-, kálium- és kloríd-ionok kiválasztásának sebességét szabványos Auto-Analyzer készülékkel vizsgáltuk. (A csimpánzok vérplazmájában levő inulin és ureátok szabadon átszűrőd-169587 1
