169587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás /1-oxo-2-fenil- (vagy tienil)-2-helyettesített -5-indaniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
3 169587 4 nek.) A kísérlet első (kontroll) szakaszában három, egymást követő 20 perces időtartamban végeztünk méréseket, és ennek alapján meghatároztuk az átlagos kiürülési sebességet. Ezután az állatoknak leszálló orrszondán keresztül vizes oldat formájában beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd nyolc egymást követő, 15—20 perces időtartamban mértük a fenti anyagok kiürülési, illetve kiválasztási sebességét. A nyolc kísérleti értékből átlagot számítottunk. Az eredményeket a kontroli-periódusban, illetve a kísérleti periódusban mért átlagértékek különbségeként adtuk meg. A vegyületek csimpánzokon mért diuretikus és urikozurikus hatását az alábbi értékelési skálával jellemezzük: Diuretikus hatás (DJ : Skála-érték Kiválasztási sebesség különbsége ( A [Lekv./perc) 0 0— 49 ± 50— 99 1 100—199 2 200—299 3 300—399 10 15 20 Skála-érték 4 Kiválasztási sebesség különbsége (^[lekv./percj 400—499 5 500—599 =•5 ^600 Urikozurikus hatás (U): Skála-érték Cureát 0 + 1 2 3 4 5 Cinulin különbsége 0 —0,05 0,05—0,09 0,1 —0,19 0,2 —0,29 0,3 —0,39 0,4 —0,49 0,5 —0,59 A kísérletsorozat eredményeit az 1. táblázatban közöljük. Összehasonlítás céljából a furoszemid és a hidroklórtiazid (két ismert diuretikus hatóanyag) vonatkozó adatait is megadjuk. Amennyiben a táblázatban egyebet nem közlünk, a vizsgálandó vegyületeket 5 mg/kg-os orális dózisban adagoljuk. 1. táblázat Vegyület Diuretikus hatás Urikozurikus Diuretikus hatás X1 X2 R° R R1 —Cl —Cl —C6 H 5 —H —H 3 1 -Cl —Cl -Ce1 ^ -CH3 —H 5 3 —Cl —Cl —C6 H 5 -CH3 -H(-) >5* 2 —Cl —Cl —C6 H 5 -CH3 •—H(+) + 1 —CH3 —Cl —QH5 -CH3 —H >5 4 —Cl —Cl —C6 H 5 -CH3 —C6 H 5 0 0 —Cl —Cl —C6 H 5 —C2 H 5 —H 3 1 —Cl —Cl —C6 H 5 c-C5 H 9 —H ± 0 —Cl —Cl —C6 H 5 —C 6 H 5 —H 0 0 —Cl —Cl p-F-C6 H 4 -CH3 —H 3 4 —Cl —Cl p-Cl-C6 H 4 -CH3 —H 3 2 —Cl —Cl p-Br-C6 H 4 -CH3 —H 0 0 —Cl —Cl p—CH3 —C 6 H 4 — -CH3 —H 4 0 —Cl —Cl p-NH2 S0 2 —C 6 H 4 -CH3 —H >5 0 —Cl —Cl p-N02 -C 6 H 4 -CH3 —H 1 0 —Cl —Cl p-NH2 CH 2 -C 6 H 4 -CH3 —H 1 0 —Cl —Cl p-NH2 -C 6 H 4 -CH3 —H 2 ± —Cl —Cl C4 H 3 S— -CH3 —H 4 4 —Cl —Cl p—HO—C6H 4 — -CH3 —H 1 0 Furoszemid >5 0 Hidroklórtiaz lid 1 0 * A hatóanyagot 1 mg/kg-os orális dózisban adagoltuk. Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány 55 szerint a következőképpen állítjuk elő: a) hidrogénatomtól eltérő R helyettesítőt tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R1, R°, X 1 és X2 60 jelentése a fenti — egy R—Z általános képletű vegyülettel — ahol R jelentése hidrogénatomtól eltérő és Z halogénatomot jelent — reagáltatunk; vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol X1, X 2 , R, R° és R1 jelentése a fenti — egy Z—CH 2 — 65 COOR3 általános képletű halogénecetsav-származékkal reagáltatunk — ahol Z jelentése a fenti és R3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent —, és amennyiben reagensként R3 helyén rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó Z—CH2 —COOR 3 általános képletű vegyületet használtunk fel, a kapott termék észteresítő csoportját hidrolízissel vagy termolízissel lehasítjuk; vagy c) egy (IV) általános képletű nitril-vegyületet — ahol R°, R, R1, X 1 és X2 jelentése a fenti — hidrolizálunk; vagy 2
