169585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-acilamido-dez tia-1-oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
15 169585 16 mosóvizeket bepároljuk, így 20,15 g 2-(S-metütioimidato> 3-trimetilszililoxi- 3-metilvaj sav-benzilésztert kapunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrum (film): 5,75 (észter); 6,25 (C = = N);9,6és8,85(Si—O). NMR-spektrum T-értékek (CCl4 -ben): 1,93 (H—C = = N); 2,73 (Qffj); 4,92 (C6 H 5 C# 2 ); 6,16 (N-C-C); H 7,63 (C#3 —S); 8,67 és 8,73 (Cff 3 —C); 9,93 (CS,—Si). F lépés: l-(l-benziloxikarbonil-2-metil-2-trimetilszililoxi)-propil-3-azido-4-metiltio-2-azetidinon 25 ml vízmentes metilénkloridhoz nitrogénlégkörben 2,42 ml (1,5 ekvivalens mennyiségű) azidoacetilkloridot adunk, és a reakcióelegyet — 78 °C-ra lehűtjük. Ezután 3,74 ml (1,5 ekvivalens mennyiségű) trietilamint adunk hozzá 25 ml metilénkloridban 15 perc leforgása alatt és a reakcióelegyet —78 c C-on 1 óra hosszat keverjük. Ezután 15 perc leforgása alatt 6,67 g 2(S-metiltioimidato)-3-trimetilszililoxi-3-metil-4-vajsav-benzilésztert csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket 10 percig — 78 °C-on keverjük, majd 3 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, végül még 30 percig keverjük. A reakciókeveréket egyszer vízzel, majd sólével mossuk és megszárítjuk. Bepárlás után a nyerstermékhez jutunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 5%-os etilacetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk. 2,81 g (37%) l-(l-benziloxikarbonil-2-metil-2--trimetilszililoxi)-propil-3-azido-4-metiltio-2-azetidinont kapunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrum \i (film): 4,70 (N3 ); 5,61 (ß-laktám); 5,70 (észter); 9,6 és 11,85 (Si—O); MMR-spektrum T-értékek (CCl4 -ben): 2,68 (Qflg); 4,88 (C6H 5 Cff 2 ); 5,46 és 5,63 (ß-laktam protonok); 5,92 (N—C—CO); 7,96 (CH3— S); 8,56 és 8,6 (Cff 3—C); I H 9,90 (CH3 — Si). G lépés: l-(l-benziloxikarboníl-2-metil-2-trimetilszililoxi)-propil-3-azido-4-klór-2-azetidinon 2 g l-(l-benziloxikarbonil-2-metil-2-trimetilszililoxi)-propil-3-azido-4-metiltio-2-azetidinont 20 ml széntetrakloridban feloldunk, majd az oldatot 4,69 ml (1,3 ekvivalens mennyiségű) széntetrakloridos klóroldattal kezeljük, amely 20 ml széntetrakloridban 2 g klórgázt tartalmaz. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 percig állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml benzolban feloldjuk, bepároljuk, majd az egész műveletet megismételjük. 1,9 g l-(l-benziloxikarbonil-2-metil-2-trimetilszililoxi)-propil-3-azido-4-klór-2-azetidínont kapunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrum\x (film): 4,7 (N3 ); 5,59 (ß-laktam C = O); 5,70 (észter karbonil) MMR-spektrum T-értékek (CDCl3 -ban): 2,6 (C 6 H 5 ); Cl H 3,72 (cisz |——H); 4,33 (transz — Cl); H 4,8 (CgHgCAg); 5,26 (transz és cisz N3 ——r); 5,75 5 (N—C—C); 8,53 és 8,6 (CH3 — C); 9,85 (CH3 — Si). I II H O H lépés: 10 l-(l-benziloxikarbonil-2-metil-2-hidroxi)-propil-3--azido-4-klór-2-azetidinon 1,9 g l-(l-benziloxikarbonil-2-metil-2-trimetilszililoxi)-propil-3-azido-4-klór-2-azetidinont 20 ml dioxánban és 10 ml vízben feloldunk. Az oldathoz 2,5 ml 2,5 n 15 sósavat adunk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 15 percig állni hagyjuk. A reakciókeveréket végül 7 pH értékű foszfátos pufferoldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot egyszer sólével mossuk, szárítás után pedig be-20 pároljuk. 1,57 g l(l-benziloxikarbonil-2-metil-2-hidroxi)-propil-3-azido-4-klór-2-azetidinont kapunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrum \x (film): 2,9 (OH); 4,7 (N3 ); 5,60 (ß-laktam); 5,75 (észter C = O). 25 MMR-spektrum T-értékek (CDCl3-ban): 2,58 (C6 H 5 ) ; H H 3,88 (cisz -—— Cl); 4,48 (transz ,——Cl); 4,72 (C6 H 5 Cff 2 ); 5,25 (cisz és transz N3 — +—); 5,92 (N—C—C = O); 8,6 és 8,66 (G%-C). 35 H O I lépés: 6a-azido-1 -oxa-detiapenámsav-benzilészter 1,25 g l-(l-benziloxikarbonil-2-metil-2-hidroxi)-pro-40 pil-3-azido-4-klór-2-azetidinont 120 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd az oldatot 5 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz 0,90 g ezüsttrifluormetilszulfonátot csepegtetünk 10 ml tetrahidrofuránban 1 perc leforgása alatt, majd a reakciókeveréket 5 percig keverjük, végül benzollal 45 felhígítjuk és sóiét tartalmazó 7 pH értékű pufferrel egyszer mossuk. A kapott szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist egyszer benzollal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat egyszer sólével mossuk, majd megszárítjuk és bepárlás után a nyerstermékhez jutunk. 50 A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5% etilacetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk. A kapott termék 0,115 g 6a-azido-l-oxa-detiapenámsav-benzilészter. Elemzési adatok: 55 Infravörös spektrum fi. (film): 4,7 (N3 ); 5,6 (ß-laktam); 5,71 (észter). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3 -ban): 2,64 (Ce H 5 ); 4,79 (C6 H 5 Ci/ 2 ); 4,91 (C—5 H) (J = 1 cps); 5,5 (C—6 H) (J = 1 cps); 6,3 (C—3 H); 8,63 és 8,8 (gem. CH3). 60 J lépés: 6a-amino-l-oxa-detiapenámsav-benzilészter 0,115 g 6oc-azido-l-oxa-detiapenámsav-benzilésztert 8 ml benzolban feloldunk. Az oldathoz 0,050 g platina-65 oxidot adunk és a reakcióelegyet 2,8 hidrogénnyomás 8
