169585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-acilamido-dez tia-1-oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
17 169585 18 alatt 1 óra hosszat redukáljuk. A redukció után a katalizátort kiszűrjük szilikagél-G-ágyon és a termékét etilacetáttal eluáljuk. A szűrletet bepároljuk, így 0,102 g 6«-amino-1 -oxa-detiápenámsa v-benzilészterhéz jutunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrum y. (film): 3,0 (NH); 5,6 (ß-laktám C = O); 5,72 (észter C = O). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3 -ban): 2,6 (CgAj); 4,8 (C6 H 5 C# 2 ); 4,95 (C—5 H, J = l cps); 5,8 (C—6 H, J =T cps); 6,23 (C—3 H); 7,3 (NH2 ); 8,61' és 8,75 (gem. CH3). K lépés: 6«-p-nitrobenzálimino-1-oxa-detiapenámsáv-benzilészter 0,102 g 6a-amino-l-oxa-detiapenámsav-benzilésztert 10 ml metilénkloridban feloldunk. 0,050 g p-nitrobenzaldehidet és 2 g magnéziumszulfátot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és szűrjük. A szűrlétet bepároljuk és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk, így 0,069 g 6a^p-nitrobenzálimino-l-oxa-detiapenámsav-berizilésztert kapunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrum fi, (film): 5,59 (ß-laktam C = O); 5,72 (észter C = O); 6,1 (C = N). . H MMR-spektrum T-értékek (CDCl3 -ben): 1,4 (—C = H H = N—); 1,86 (NOa-^-^-C); 2,6 (C6 H 5 ); 7~\ H H 4,58 (C—6 H, J = 1 cps); 4,76 (C6 H 5 —Cff 2 ); 5,1 (C—5 H, J = 1 cps); 6,2 (C—3 H); 8,53 és 8,71 (gem. CH3). L lépés: 6-p-nitrobenzalimino-6-metiltio-l-oxa-detiapenámsav-benzilészter 0,080 g 6a-p-nitrobenzálimino-l-oxa-detiapenámsav-benzilésztert 4 ml tetrahidrofuránban feloldunk és — 78 °C-on nitrogénlégkörben 0,082 ml fenillítiumot csepegtetünk hozzá (2,3 mólos benzol-dietilénoxid tartalmú oldat). A reakcióelegyet 1 percig — 78 c C-on keverjük. Ezután 4 ml dimetilformamidot adunk hozzá és a reakciókeveréket —78 °C-on 1 percig keverjük, majd 0,015 g metilszulfenilkloriddal kezeljük, 0,15 ml tetrahidrofuránban. A reakciókeveréket —78 °Oon 5 percig ismét keverjük, majd —20 °C-ra hagyjuk felmelegedni. 20 ml benzolt adunk hozzá és a reakciókeveréket egyszer 7 pH értékű pufferoldattal, majd négyszer vízzel mossuk, végül megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával szilikagél-G alkalmazásával tisztítjuk, eluálószerként 5%-os etilacetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk. A kapott termék 0,017 g 6-p-nitrobenzalimino-6-metiltio-1-oxa-detiapenámsav-benzilészter. Elemzési adatok: Infravörös spektrum JÍ. (film): 5,59 (ß-laktam C = O); 5,72 (észter C = O); 6,1 (C = N). H MMR-spektrum T-értékek (CDCl3 -ban): 0,16 (C = H H = N); 1,86 (ON—^ /~Q; 2& (C6 # 5 ); 4,68 5 /~\ H H ( (C—5 H); 4,8 (C 6H 5 CÄ 2 ); 6,1 (C—3 H); 7,35 (S—CHg); 8,53 és 8,79 (gem. CH3). 10 M lépés: 6-amino-6-metiltio-l-oxa-detiapenámsav-benzilészter-p-toluolszulfonsavas só 0,111 g 6-p-nitro-nitrobenzalimino-6-metiltÍQ-l-oxa-detiapenámsav-benzilészter tisztítás nélküli nyerstej 15 méket 1 ml tetrahidrofuránban feloldunk. 0,045 2,4^ -dinitrofenilhidrazint és 0,0425 g p-toluolszulfonsavr -monohidrátot 2 ml tetrahidrofuránban 1 óra hosszat szobahőmérsékleten elkeverünk. Az előbbi módon készített SchifF-bázist az oldathoz hozzáadjuk és areakció-20 elegyet 15—20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrőn levő maradékot 1 ml tetrahidrofúránnal mossuk. A szűrletet és a mosóvizeket bepároljük, amikor 6-amino-6-metiltio-l-oxa-detiapenámsav-benzilészter-p-toluolszulfonsavas sót 25 kapunk. , N lépés: 6-fenilacetamido-6-metiltio-1 -oxa-detiapenámsavbenzilészter ' 30 0,111 g nyers 6-p-nitrobenzalimino-6-metilttio-l-oxa-detiapenámsav-benzilészterből előállított 6-amino-6-metiltio-1 -oxa-detiapenámsav-benzilészter-p-toluolszulfonsavas sót 4 ml metilénkloridban feloldunk, és 0°C-ra lehűtjük. 0,068 ml piridint és 0,034 ml fenilacetilkloridot 35 adunk hozzá, majd az elegyet 15 percig keverjük. Keverés után metilénkloriddal felhígítjuk, egyszer 7 pH értékű, majd 3 pH értékű pufferrel, majd még egyszer 7 pH értékű pufferrel mossuk. A kloroformos oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot vékony-40 réteg-krorriatográfiával tisztítjuk szilikagél-G és 25% etilacetátot tartalmazó benzolos eluálószer alkalmazásával. A kapott termék 0,032 g 6-fenilacetamidO-6-metiltio-1-oxa-detiapenámsav-benzilészter. Elemzési adatok: 45 Infravörös spektrum [x (film): 2,95 (NH); 5,59 (ß-laktám C = 0); 5,75 (észter C =0); 5,95 (amid C = = 0); 6,72 (amid II). MMR-spektrum T-értékek (CDCl3 -ban): 2,6 és 2,7 (C6 # 5 ); 3,63 (NH); 4,7 (C—5 H); 4,81 (C6 H 5 -C^ 2 0); 50 6,19 (C—3 H); 6,45 (C6 H 5 Gff 2 C =0); 3,75 (S—€H 3 ); 8,6 és 8,86 (gem. CH3). O lépés: 6ß-fenilacetamido-detia-l-oxa-3-penamsav-benzilesz-55 ter 0,080 g 6-fenilacetamido-6-metiltio-l-oxa-detiapenámsav-benzilésztert 2 ml tetrahidrofuránban feloldunk és nitrogénlégkörben —78 °-ra lehűtjük. 1,3 ekvivalens mennyiségű klórt adunk hozzá 0,162 ml széntetraklorid-60 ban, majd a reakcióelegyet 3,5 percig keverjük. Ezután 0,151 g (3,0 ekvivalens mennyiségű) lítium-tributoxialumíniumhidridet adunk hozzá 1 ml tetrahidrofuránban és a reakciókeveréket további 5 percig keverjük, végül 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután kloroformot 65 adunk hozzá, a kloroformos oldatot először 3 pH értékű, 9
