169585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-acilamido-dez tia-1-oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
13 169585 14 D lépés: 6 ß-fenilacetamido-6-metoxi-detia- l-oxa-penám-3-karbonsav és nátriumsója Az 1. példa P műveleti lépésében leírt eljárással a 6ß-fenilacetamido-6-metoxi-detia-l-oxa-penám-3-karbonsav-benzilésztert átalakítjuk 6ß-fenilacetamido-6-metoxi-detia-l-oxa-penám-3-karbonsavvá és nátriumsójává. 3. példa 6ß-fenilacetamido-detia-l-oxa-penam-3-karbonsav előállítása A lépés: 2-oxazolin-5,5-dimetil-4-karbonsav-benzilészter 10,0 g 2-oxazolin-5,5-dimetil-4-karbonsav-etilésztert a Hoffe, H. D. és Schollkopf, U. szerzők szerint javasolt eljárással előállítunk. [Angew. Chem. Internat. Edit. 9, 300 (1970)] 2-oxazolin-5,5-dimetil-4-karbonsav-etilésztert 20 ml benzilalkoholban feloldunk. 0,150 g nátriumhidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Állás után 100 ml benzolt adunk hozzá és a reakcióelegyet 30 °C alatti hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot további 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd a benzol hozzáadását és a bepárlást megismételjük. A fenti müveleteket, vagyis a benzol hozzáadását és a bepárlást ötször megismételve, végül a reakcióelegyhez 100 ml benzolt adunk, majd azt egyszer 3 pH értékű pufferoldattal, majd sóoldattal mossuk és megszárítjuk. Szárítás után bepároljuk, majd 0,3 Hgmm nyomáson frakcionáltan desztilláljuk. 50—65 °C közötti forráspontú benzilalkoholos előpárlat után 8,1 g 2-oxazolin-5,5--dimetil-4-karbonsav-benzilésztert desztillálunk 125— 130 °C közötti forrásponton. Elemzési adatok: Infravörös spektrum \x (film); 5,70 (észter C=0), 6,1 (C=N). NMR-spektrum T értékek (CDCl3 -ban): 2,66 (C 6 # 5 ); H 3,25 (C=N, J=2, cps) 6,86 (C6 H S CH 2 ); 5,73 (N—C—C, J =2 cps); 8,56 és 8,83 (CH3 — C). H O B lépés: 2-amino-3-hidroxi-3-metil-vajsav-benzilészter 8,1 g 2-oxazolin-5,5-dimetil-4-karbonsavhoz 0,9 ml vizet és 0,3 ml trietilamint adunk. A reakciókeveréket 100 °C-on 3 óra hosszat melegítjük. Melegítés után 15 ml 5 n sósavat adunk hozzá, a reakciókeveréket lehűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk, majd 2 X 25 ml metilénkloriddal extraháljuk. A vizes fázist 50%-os nátriumhidroxiddal 10 pH értékre állítjuk be, majd négyszer 30 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat egyszer sólével mossuk és megszárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlas során 5,9 g 2--amino-3-hidroxi-3-metil-vajsav-benzilésztert kapunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrumy.: 3,95 (NH és OH); 5,75 (észter C=0). NMR-spektrum T értékek (CCl4 -ben): 2,7 (C6 H 5 ); H 4,9 (C6 H 5 Gff 2 ); 6,78 (N—C—C); 7,75 (NH és OH); 5 O 8,83 és 9,0 (Cfls—C). C lépés: 2-tioformamido-3-hidroxi-3-metil-vajsav-benzilészter 10 5,9 g 2-amino-3-hidroxi-3-metil-vajsav-benzilésztert vastagfalú csőbe helyezünk és 5 ml tiohangyasavetilésztert adunk hozzá. A reakciócsövet —78 °C-ra lehűtjük és a csőbe 5 ml kénhidrogént kondenzáltatunk. A csövet ezután leforrasztjuk és a cső tartalmát szoba-15 hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, alaposan átkeverjük, majd szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Állás után — 78 °C-ra a csövet lehűtjük és a forrasztást felnyitjuk. A kénhidrogént elpárologni hagyjuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük és szűrjük. A szűr-20 let bepárlásakor 6,1 g 2-tioformamido-3-hidroxi-3--metil-vajsav-benzilésztert kapunk. Elemzési adatok: Infravörös spektrum fi.: 3,0 (NH és OH); 5,75 (észter); 6.65 és 6,92 (HC) 25 NMR-spektrum T értékek (CCl4 -ben): 0,6 (HC); 0,86 II S (NH); 2,7 (C6 ií 5 ); 4,86 (C 6 H 5 Cií 2 ); 6,53 (OH); 8,73 és 9,0 (CHS — C). 30 D lépés: 2-tioformamido-3-trimetilszililoxi-3-metilvajsav-benzilészter 8,1 g 2-tioformamido-3-hidroxi-3-metilvajsav-benzil-35 észtert 100 ml metilénkloridban feloldunk, majd 12 ml trimetilszililkloridot és 16 ml 1,1,1,3,3,3-hexametildiszilazánt adunk hozzá, végül a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverésben tartjuk. Az oldatot szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradé-40 kot szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopról 25% etilacetátot tartalmazó benzolt alkalmazunk eluálószerként, amikor 6,62 g 2-tioformamido-3-trimetilszililoxi-3--metilvajsav-benzilésztert kapunk. Elemzési adatok: 45 Infravörös spektrum [x: 3,0 (NH); 5,75 (észter); 6,68 S és 6,95 (HC—); 9,7 és 11,8 (Si—O). S 50 || NMR-spektrum T-értékek: 0,55 (H—C); 2,0 (NH); 2.66 (C6 .ff 5 ); 4,86 (C6 H 5 CH 2 ); 8,62 és 8,7 (GEf3 C); 9,93 (C/V-Si). 55 E lépés: 2-(S-metiltioimidato)-3-trimetilszililoxi-3-metilvajsav-benzilészter 20 g 2-tioformamido-3-trimetilszililoxi-3-metilvajsav-benzilésztert 200 ml vízmentes acetonban feloldunk, 60 majd 9 g porított vízmentes káliumkarbonátot és 4,6 ml metiljodidot adunk hozzá. A reakciókeveréket nitrogénlégkörben 24 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml széntetrakloridban felvesszük, szűrjük és a maradékot 50 ml 65 széntetrakloriddal mossuk. Az egyesített szűrletet és 7
