169585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-acilamido-dez tia-1-oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására

11 169585 12 M lépés: 6ß-benzaldimino-detia-l-oxa-penamsav-benzileszter 0,378 g 6a-benzaldimino-detia-l-oxa-penámsav-benzilésztert 1 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, majd nitrogénlégkörben — 78 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegyhez 1 ml 1 mólos fenillítium benzol-éteres oldatát csepegtetjük 2 perc leforgása alatt, majd további 2 perc leforgása alatt 10 ml dimetilformamidot végül 0,03 ml víz és 0,08 g ecetsav 20 ml tetrahidrofuránnal alkotott elegyét adjuk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre felmelegítjük, benzollal hígítjuk, 8 pH értékű foszfátpufferrel mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. A kapott keverék a kiindulóanyagból és a 6ß-benzaldimino-detia-1 -oxa-penámsa v-benzilészterből áll. N lépés: 6 ß-amino-detia- 1-oxa-penámsav-benzilészter 0,198 g 2,4-dinitrofenilhidrazint 10 ml etanolban feloldunk és 0,190 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá. Ezután a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keverékhez 0,378 g 6-benzaldimino-detia- 1-oxa-penámsav-benzilészter (C-6 epimerek keveréke) 10 ml etanolban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, 8 pH értékű foszfátpufferrel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk, amikor főtömegében a 6 ß-amino-detia-1-oxa-penámsa v-benzilészterhez jutunk. O lépés: 6 ß-fenilacetamido-detia- l-oxa-penám-3-karbonsav-benzilésztert 0,290 g 6 ß-amino-detia- l-oxa-penám-3-karbonsav-benzilésztert 20 ml metilénkloridban feloldunk, 20 °C-ra lehűtjük és 0,250 g piridinnel kezeljük. A reakcióelegyhez 0,154 g fenilacetilkloridot csepegtetünk és 0 °C-on még 30 percig keverjük. A reakcióelegyet egyszer vízzel, 2 pH értékű, majd 7 pH értékű pufferral mossuk, végül szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiaijuk, így a 6 ß-fenilacetamido-detia-1-oxa-penám-3-karbonsav-benzilészterhez jutunk. A kapott vegyület jellemző adatai: Infravörös spektrum: 2,95, 5,57, 5,73, 5,97, 6,59 (x. Az MMR spektrum adatai a 3. példa O lépésénél vannak feltüntetve. A fentiekhez hasonlóan állíthatjuk elő a 6ß-fenoxiacetamido-detia-l-oxa-penám-3-karbonsav-nitrobenzilésztert is. Kiindulási anyagként a megfelelő acetilklorid-származékot alkalmazzuk. A kapott vegyület jellemzői: Infravörös spektrum: 3,0, 5,55, 5,72, 5,91, 6,51 \i. P lépés: 6 ß-fenilacetamido-detia- l-oxa-3-penámsav-nátriumsó 0,409 g 6 ß-fenilacetamido-detia-1-oxa-penámsavat 10 ml dioxánban feloldunk. Ezután 2 ml vizet, 0,084 g nátriumhidrogénkarbonátot, végül 0,05 g 10%-os szénre felvitt palládiumot adunk hozzá és a reakcióelegyet 2,8 atmoszféra hidrogénnyomáson 1 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és kevés vízzel mossuk. A szűrletet és a mosóvizeket fagyasztó szárításnak vetjük alá, így 6ß-fenilacetamido-detia-l-oxa-penam-3-karbonsav-nátriumsóhoz jutunk. A kapott anyag infravörös spektrumának jellemzői megegyeznek az O lépésben kapott vegyület jellemzőivel. 5 2. példa 6-femlacetamido-6-metoxi-detia-l-oxa-penám-3-karbonsav és nátriumsójának előállítása 10 A lépés: 6-bróm-6-benzaldimino-detia-1 -oxa-penám-3-karbonsav-benzilészter 0,378 g 6a-benzaldimino-detia-l-oxa-penám-3-karbonsav-benzilésztert 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban 15 feloldunk és nitrogénlégkörben —78 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz 2 perc leforgása alatt 1 ml 1 mólos benzol-éterben feloldott fenillítiumot adunk. Ezután 2 perc leforgása alatt 5 ml tetrahidrofuránban, 0,211 g N-brómszukcinimidet csepegtetünk a reakcióelegyhez. A reak-20 cióelegyet — 78 °C-on 5 percig keverjük, majd 0 °C-ra engedjük felmelegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, egyszer 7 pH értékű foszfátos pufferrel, majd vízzel mossuk, végül szárítjuk és 5 ml-re bepároljuk. 25 így a 6-bróm-6-benzaldimino-l-oxa-detiapenámsav-benzilészter oldatához jutunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül alkalmazunk. B lépés: 30 6«-metoxi-6-benzaldimino- 1-oxa-detiapenámsav-benzilészter 0,2 g ezüstoxidot 20 ml metanolban szuszpendálunk. Az előbbi 6-bróm-6-benzaldimino-l-oxa-detiapenámsav-benzilészter oldatát 10 perc leforgása alatt az 35 ezüstoxid szuszpenzióhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet még 15 percig keverjük. Az ezüstsókat kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot benzolban felveszszük és kétszer 7 pH értékű foszfárpufferrel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 40 kromatografáljuk, így 6a-metoxi-6-benzaldimino-l-oxa-detiapenámsav-benzilészterhez jutunk. C lépés: 6 ß-fenilacetamido-6-metoxi-1 -oxa-detiapenámsav-45 -benzilészter 0,204 g 6a-metoxi-6-benzaldimino-l-oxa-detiapenámsav-benzilésztert 6 ml vízben feloldunk, 1 ml vizet és 0,066 g palládiumkloridot adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az oldó-50 szert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, a petroléterben oldható anyagot elörttjük. A maradékot 25 ml metilénkloridban felvesszük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot metilénkloridban felvesszük 55 0 °C-ra lehűtjük, 0,21 g piridint, majd 0,077 g fenilacetilkloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket 0 °C-on 15 percig keverjük, majd 15 perc leforgása alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciókeveréket metilénkloriddal felhígítjuk, egyszer 2 pH értékű, majd 60 7 pH értékű puffer-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így a 6ß-fenilacetamido-6--metoxi-detia-l-oxa-penám-3-karbonsav-benzilésztert kapjuk. Infravörös spektrum jellemzői: 2,95, 5,58, 5,74, 65 5,95, 6,62 [A. 6