169585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-acilamido-dez tia-1-oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására

9 169585 10 5 n sósavban feloldunk és a reakciókeveréket 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot 50 ml-re bepároljuk, majd fagyasztással szárítjuk. A 2--amino-3-metil-3-hidroxivajsav-hidrokloridot elkülönítjük. C lépés: 2-amino-3-metil-3-hidroxivajsav-benzilészter 16,6 g 2-amino-3-metil-3-hidroxivajsav-hidrokloridot 160 ml benzilalkohollal és 32 g pölifoszforsavval elkeverünk. A reakciókeveréket 6 óra hosszat 100 °C-on melegítjük, majd 25 ml koncentrált sósavat tartalmazó 2500 ml vízre öntjük. A reakciókeveréket kétszer 1300 ml éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot pedig 2 X 500 ml 1 n sósavval ismét extraháljuk. Az egyesített vizes kivonatokat 9,6 pH értékre állítjuk be, majd 5 X 750 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepárlás után 2-amino-3-metil-3-hidroxi-vajsav-benzilészterhez jutunk. D lépés: 2-tioformamido- 3-hidroxi- 3-metil vaj sav-benzilészter 2,23 g 2-amino-3-hidroxi-3-metilvajsav-benzilésztert 25 ml széntetrakloridban feloldunk és 0 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz 10 g tiohangyasav-etilésztert adunk és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyen 10 percig kénhidrogént buborékoltatunk keresztül és azt 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, szilikagélen végzett kromatografálás után a 2-tioformamido-3--hidroxi-3-metilvajsav-benzilészterhez jutunk. E lépés: 2-tioformamido-3-trimetilszililoxi-3-metilvajsav-benzilészter 2,67 g 2-tioformamido-3-hidroxi-2-metilvajsav-benzilésztert 30 ml metilkloridban feloldunk, majd 8,0 ml 1,1,1,3,3,3-hexametildiszilazánt és 4,0 ml trimetilszililkloridot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet nitrogénlégkörben éjjelen át keverjük. Az oldószer és a reagensek feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot metilénkloridban feloldjuk és szűrjük. A szűrletet bepárolva a 2-tioformamido-3-trimetilszililoxi-3-metilvajsav-benzilészterhez jutunk. F lépés: 2-(S-metil-tioformimidáto)-3-trimetilszililoxi-3-metilvajsav-benzilészter 3,51 g 2-tioformamido-3-trimetilszililoxi-3-metilvajsav-benzilésztert 25 ml vízmentes acetonban feloldunk. Az oldathoz 3 g porított káliumkarbonátot és 1,38 g metiljodidot adunk. A reakciókeveréket nitrogénlégkörben 3 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk, szűrjük és bepárlás után a 2-(S-metil-tioformimidato)-3--trimetilszililoxi-3-metilvajsav-benzilészterhez jutunk. G lépés: l-(r-benziloxikarbonil-2'-metil-2'-trimetilszililoxipropil)-3-azido-4-metiltio-2-azetidinon 3,65 g 2-(S-metil-tioformimidato)-3-trimetilszililoxi-3--metilvajsav-benzilésztert 50 ml vízmentes metilénkloridban feloldunk. 2 perc leforgása alatt 1,2 g azidoacetilkloridot csepegtetünk hozzá, majd a reakciókeveréket 5 percig keverjük. 10 perc leforgása alatt 10 ml metilénkloridban 1,01 g trietilamint adunk hozzá és a reakciókeveréket még 5 percig keverjük. Keverés után a reakciókeveréket 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A mara-5 dékot szilikagélen kromatografáljuk, így 2,25 g 1-(1'-benziloxikarbonil-2'-metil-2'-trimetilszililoxipropil)-3--azido-4-metiltio-2-azetidinonhoz jutunk. H lépés: 10 l-(l'-benziloxikarbonil-2'-metil-2'-hidroxipropil)-3--azido-4-metiltio-2-azetidinon 2,24 g l-(l'-benziloxikarbonil-2'-metil-2'-trimetilszililoxipropil)-3-azido-4-metiltio-2-azetidinont 40 ml dioxánban feloldunk. Az oldathoz először 10 ml vizet, 15 majd 3 ml 2,5 n sósavat adunk és a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután nátriumhidrogénkarbonáttal 7 pH értékre állítjuk be és a reakciókeveréket metilénkloriddal felhígítjuk, majd sólével kimossuk, megszárítjuk, amikor a nyerstermékhez ju-20 tunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és így a tiszta l-(F-benziloxikarbonil-2'-metil-2'-hidroxipropil)-3-azido-4-metiltio-2-azetidinonhoz jutunk. I lépés: 25 l-(F-benziloxikarbonil-2'-metil-2'-hidroxipropil)-3--azido-4-klór-2-azetidinon 1,82 g l-(l'-benziloxikarbonil-2'-metil-2'-hidroxipropil)-3-azido-4-metiltio-2-azetidinont 20 ml metilénkloridban feloldunk és az oldatot 0,47 g klórt tartalmazó 30 metilénkloridos oldattal kezeljük. A reakciókeveréket 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így az l-(l'-benziloxikarbonil-2'-metil-2'-hidroxipropil)-3-azido-4-klór-2-azetidinont kapjuk. 35 J lépés: 6a-azido-1 -oxa-detiapenámsav-benzilészter 1,76 g l-(F-benziloxikarbonil-2'-metil-2'-hidroxipropil)-3-azido-4-klór-2-azetidinont 20 ml metilénkloridban 40 feloldunk. A metilénkloridhoz 0,6 g ezüstoxidot és 0,95 g ezüst-tetrafluorborátot adunk. A reakciókeveréket 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az ezüstsókat kiszűrjük és a szürletet először 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, majd vízzel mossuk. A szűrletet szárítjuk, 45 majd bepárlás után a őa-azido-l-oxa-detiapenámsav-benzilésztert kapjuk. K lépés: 50 6a-amino-detia-l-oxa-penámsav-benzilészter 0,632 g 6oc-azido-l-oxa-deztiapenámsav-benzilésztert 20 ml dioxánban feloldunk. 0,3 g platinaoxidot adunk hozzá és a keveréket 2,8 atmoszféra hidrogénnyomáson redukáljuk, míg az azid-csoport redukálódik. Ezt az 55 infravörös spektrum analízissel ellenőrizhetjük. A katalizátort kiszűrjük, majd a szűrlet bepárlása után a 6a-amino-detia- 1-oxa-penámsav-benzilészterhez jutunk. L lépés: 60 6a-benzaldimino-detia-l-oxa-penámsav-benzilészter 0,29 g 6a-amino-l-oxa-deztiapenámsav-benzilésztert 0,106 g benzaldehiddel kezelünk. A keveréket 20 ml benzolban feloldjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepárlás után a 6«-benzaldimino-detia-l-65 -oxa-penámsav-benzilésztert kapjuk. 5