169585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-acilamido-dez tia-1-oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására

7 169585 8 tartalmazó rövidszénláncú alkanolok, N,N-di-(rövidszénláncú)alkilamino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanolok, amino-, poliamino- és guanidino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkánkarbonsavak és nitrogéntartalmú heterociklusos aminők. A sók tipikus képviselőiként a következő bázisokkal alkotott sókat soroljuk fel: nátriumhidroxid, nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát, káliumhidroxid, kalciumkarbonát, trimetilamin, trietilamin, piperidin, morfolin, kinin, lizin, protamin, arginin, prokain, etanolamin, morfin, benzilamin, etiléndiamin, N,N'-dibenziletiléndiamin, dietanolamin, piperazin, dimetilaminoetanol, 2-amino-2-metil-l-propanol, teofillin, N-metilglukamin, trisz-hidroximetil-metilamin. A sók monosók — ilyen a mononátriumsó, amelyet úgy állítunk elő, hogy az I általános képletű vegyületet egy ekvivalens mennyiségű nátriumhidroxiddal reagáltatjuk — de kevert di-sók is lehetnek, utóbbiakat úgy állítjuk elő, hogy egy ekvivalens monosóhoz egy ekvivalens mennyiségű különböző jellegű bázist adunk. Alternatív módon sókat állíthatunk elő akkor is, hogyha egy ekvivalens mennyiségű kétértékű kationt tartalmazó bázist például kalciumhidroxidot egy ekvivalens mennyiségű I általános képletű vegyülettel kezeljük. Egy molekulán belül kevert só- és észter-származékok úgy állíthatók elő, hogy az I általános képletű vegyületet először egy ekvivalens mennyiségű nátriumhidroxiddal és egy ekvivalens mennyiségű tejsavval reagáltatjuk. A találmány szerinti sók gyógyászatilag elfogadható nem toxikus származékok lehetnek, amelyek megfelelő egységnyi dózisok alakjában gyógyászati készítményekbe hatóanyagként beké verhet ők. A hatóanyagok más gyógyszerekkel is elegyíthetők, így széles gyógyászati spektrumon hatásos gyógyászati készítményekhez jutunk. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállított sók, továbbá a megfelelő észter- és amid-származékok köztitermékként is alkalmazhatók az I általános képletű karbonsavak előállításánál. Az I általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk a megfelelő mono- és diészterekké, továbbá mono- és diaminokká, ilyenek például a pivaloiloximetil vagy dibenzhidril, alkil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkilészterek, például a metil-, etil-, ciklohexil-, fenil- és benzilészterek vagy aminők, diamidok, N-(rövidszénláncú)alkilamidok, N,N-di-(rövidszénláncú)alkilamidok, N-aralkilamidok, N,N-diaralkilamidok vagy heterociklusos amidok, például az N-metil- és N-etilamid, N,N-dimetilamid, N,N-dietilamid, N-benzilamid, N,N-dibenzilamid, piperidid, pirrolidid vagy morfolid. Az I általános képletű karbonsavak észtereinek és amidjainak vagy a megfelelő savhalogenideknek átalakítása alkohollal vagy fenollal, például metanollal, etanollal, ciklohexanollal, fenollal, benzilalkohollal vag dibenzhidrollal történhet. Az amidszármazékok úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő savhalogenidet ammóniával vagy alkilaminnal, dialkilaminnal, aralkilaminnal vagy egy heterociklusos aminnal kezeljük. Az előbbiekben hivatkozott és egyéb ismert módszerek kivitelezése szakemberek számára különösebb magyarázatot nem igényel. A találmány szerinti detia-l-oxa-penam-3-karbonsav-származékot értékes antibiotikumok, amelyek a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumok ellen eredményesen alkalmazhatók. A vegyületeket felhasználhatjuk a humán- vagy állatgyógyászatban. A találmány szerinti vegyületeket a Gram-pozitív vagy a Gram-negatív baktériumok által, így például Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa, Pseudomonas és Proteus fajok által előidézett 5 fertőzések kezelésére használhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk ezen túlmenően adalékanyagként állati takarmányban, így a tápanyag konzerválására és fertőtlenítésére. A vegyületeket célszerűen vizes készítmény formájában állít-10 juk elő, ahol a készítmény 0,1—100 rész hatóanyagot tartalmaz 1 millió rész oldatra vonatkoztatva. A készítmény alkalmas arra, hogy orvosi műszerek vagy fogászati eszközök felületén a káros baktériumok növekedését gátolja; a készítményt alkalmazhatjuk továbbá 15 ipari célra, így baktéricid anyagként vizes alapú festékek előállításánál, valamint papírgyári oldatok fertőtlenítéséhez. A készítmény előállításához a találmány szerinti vegyületek mellett ismert gyógyászati hatóanyagot alkal-20 mázhatunk. A készítményt kapszula, tabletta, poroldat, szuszpenzió vagy elixír formájában állíthatjuk elő. A készítményeket orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan használhatjuk. Az állatgyógyászati célra nyújtott hatású, vagy gyors 25 hatású készítményt állíthatunk elő. Az alkalmazott dózis mértéke nagy mértékben függ a kezelt személy vagy állat állapotától, súlyától, valamint a beadás módjától. Általában a napi dózis értéke 15— 600 mg/testsúly kg érték között van. A napi dózist egy 30 vagy több adagban adhatjuk be. A napi dózis értéke felnőtt személyeknél célszerűen 80—120 mg/testsúly kg. A készítményt szilárd vagy folyékony formában, kívánt esetben több részletben adhatjuk be. A dózis-egység 0,1—99%, célszerűen 10—60% hatóanyagot tartalmaz. 35 A találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítményt célszerűen az alábbi összetétel szerint állítjuk elő: 120 mg 6ß-fenilacetamido-detia-l-oxa-penam-3-karbonsav, 20 mg laktóz és 5 mg magnéziumsztearát. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák 40 szemléltetik. 1. példa 45 6(3-fenilacetamido-detia-l-oxa-3-penámsav-nátriumsó A lépés: 2-formamido-3-hidroxi-metilvajsav 37,8 g 2-formamido-3-hidroxi-3-metilvajsav-etil-50 észtert 200 ml vízzel elkeverünk és 100 ml vízben feloldott 8,0 g nátriumhidroxidot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 35 °C fölé ne emelkedjen. Az adagolás befejezése után, amely közel 1 órát vesz igénybe, a reakciókeveréket további 1 óra hosszat 35 °C-55 on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 2-formamido-3-hidroxi-3-metilvajsav-nátriumsóhoz jutunk. A nátriumsót 200 ml vízben feloldjuk, melyben szulfonált polisztirolt (Dowex gyanta, H+ alak) adunk hozzá, míg

1 pH értékűvé válik. A gyan-60 tát kiszűrjük, a maradékot fagyasztással szárítjuk, így 2-formamido-3-hidroxi-3-metilvajsavhoz jutunk. B lépés: 2-amino-3-metil-3-hidroxivajsav-hidroklorid 65 15,9 g 2-formamido-3-hidroxi-3-metilvajsavat 150 ml 4