169585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6béta-acilamido-dez tia-1-oxa-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
5 169585 6 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek racém alakban vannak, vagyis minden egyes vegyület enantiomerpár alakjában létezik, ahol minden egyes enantiomer a másik tükörképének felel meg. Az egyes enantiomerek a polarizált fény síkját különböző irányban forgatják. A racém keverékekből rezolválással a tiszta enantiomerek állíthatók elő a diasztereoizomer sók kristályosításával, amelyeket az optikailag aktív savakból vagy bázisokból állítunk elő kinetikus asszimetriás átalakítással, mechanikai elválasztással vagy más inert módszerrel. Az I általános képletű 6ß-acilamidoszármazékok közül a racém párnak csak az egyik enantiomerje rendelkezik hasznosítható biológiai hatékonysággal. A 6ß-amino-6a-metoxi-detia-l-oxa-penamsav-szarmazékokat úgy állítjuk elő, hogy a fentiek szerint a 6avagy 6ß-aminoszarmazekot egy aromás aldehiddel reagáltatjuk és így a megfelelően helyettesített iminoszármazékot készítjük. Ezt az iminoszármazékot ezután egy erős bázissal, célszerűen egy szervetlen bázissal, például egy alkálifémhidriddel vagy egy alkoxiddal, így nátriumhidriddel vagy kálium-terc-butoxiddal vagy egy szerves fém végy ülettel, így fenillítiummal, terc-butillítiummal vagy lítium-diizopropilamiddal aktiváljuk. A bázist az iminovegyület oldatához adjuk hozzá inert atmoszférában — 100 °C és — 60 °C között. (Az inert atmoszféra például nitrogéngáz lehet.) Oldószerként tetrahidrofuránt vagy dietilétert alkalmazunk. Az aktivált köztiterméket nem különítjük ei, hanem közvetlenül egy halogénezőszerrel kezeljük. A halogénezőszer N-bróm-szukcinimid, N-brómacetamid, bróm, terc-butil-hipoklorit, perklórmetil-hipoklorit. A halogénezés során a III általános képletű 6-helyzetben helyettesített imino-6-halogén-l-oxa-detiapenámsav-származékhoz jutunk, ahol Z szubsztituens hidrogénatom, halogénatom, nitro-, cián-, karbixil- vagy hidroxil-csoport, a halogénatom klór- vagy brómatom, R1 szubsztituens jelentése a fenti. A III általános képletű vegyületet metanollal egy bázis, így ezüstoxid, báriumoxid, kalciumoxid, réz(I)-oxid vagy trietilamin jelenlétében reagáltatva a 6ß-helyettesített imino-6a-metoxi-detia-1 -oxa-penámsav-származékhoz jutunk. Ezt közvetlenül acilezzük vagy egy savkatalizátor jelenlétében egy aminnal vagy egy fémkatalizátor (például palládiumklorid) jelenlétében vízzel a fenti módon reagáltatjuk, amikor a 6ß-amino-6--metoxi-detia-l-oxa-3-penámsav-származék képződik. A 6-azido-detia-l-oxa-penámsav-származékokat tíz lépésből álló szintézissel állítjuk elő, amelynek utolsó lépése gyűrűzárási reakcióból áll. Az eljárás 2-formamido-3-hidroxi-3-metilvajsav-etilészterből kiindulva a következő lépésekből áll: a) az észtercsoport eltávolításával a szabad 2--formamido-3-hidroxi-3-metilvajsavat állítjuk elő, b) a kapott sav formamido-csoportját hidrolizáljuk, így a megfelelő aminovegyülethez, vagyis hidroklorid sója alakjában a 2-amino-3-metil-3-hidroxivajsavhoz jutunk, c) a következő lépésben a szabad karboxilcsoportot észterezéssel védjük a következő eljárási lépésekben, ezt a védőcsoportot R1 szubsztituenssel jelöljük, d) a védőcsoportot tartalmazó 2-amino-3-hidroxi-3--metilvajsavat a tiohangyasav egy rövidszénláncú alkilészterével, így tiohangyasav-etilészterrel reagáltatjuk hidrogénszulfid jelenlétében, ezt a reakciót általában egy inert oldószerben, így benzolban, széntetrakloridban, metilénkloridban vagy hexánban hajtjuk végre 0—40 °C közötti hőmérsékleten, amikor az észterezett 2-tioformamido-3-hidroxi-3-metilvajsavhoz jutunk, 5 ej az utóbbi vegyület hidroxilcsoportját védjük akként, hogy a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet egy megfelelő védőcsoportot tartalmazó reagenssel, így dihidropiránnal reagáltatjuk egy sav, így p-toluolszulfonsav vagy trimetilszililklorid jelenlétében, 10 f) a. kapott észterezett 2-tioformamido-3-helyzetben védett hidroxilcsoportot tartalmazó 3-metilvajsavat egy metilezőszerrel, így metiljodiddal reagáltatjuk egy bázis, így káliumkarbonát jelenlétében, megfelelő inert oldószeres közegben, például acetonban vagy dimetilforma-15 midban, amikor az észterezett 2-(S-metiltioformimidáto)-3-védett hidroxilcsoportot tartalmazó 3-metilvajsavhoz jutunk, g) az S-metilcsoporttal helyettesített származékot azidoacetilkloriddal egy savkötőszer, például egy tercier 20 amin jelenlétében, amely egyúttal a ciklo-addíciót katalizálja reagáltatjuk, amikor laktám-gyűrűt tartalmazó VII általános képletű vegyületekhez jutunk, h) a hidroxilt védő csoportot ismert módon eltávolítjuk, például azt egy savval, így sósavval vagy perklór-25 savval kezeljük és így a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülethez, vagyis az l-(l'-R1 -oxikarbonil-2'-metil-2'-hidroxipropil)-3-azido-4-metiltio-2-azetidinonhoz jutunk, i) a 4-metiltio-csoport helyett klórt viszünk be akként, 30 hogy az azetidinon-származékot egy klórozószerrel, így klórral kezeljük egy megfelelő inert oldószeres közegben, amely metilénklorid, kloroform vagy benzol lehet, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten és így a megfelelően helyettesített 4-klór-azetidinonhoz jutunk, majd a 35 j) 4-klórszármazékot egy dehalogénezőszerrel, így ezüstfluorboráttal, ezüstoxiddal vagy ezüst-trifluormetánszulfonáttal reagáltatjuk oldószeres közegben, így metilénkloridban, toluolban vagy kloroformban, amikor a VIII általános képletű észterezett 6-azido-detia-l-oxa-40 -penámsav-származékhoz jutunk, amelyben R1 jelentése a fenti. A leírásban használt nomenklatúrát az I általános képletű vegyület szerkezetén illusztráljuk, amelyet 6ß-acilamido-6-A-detia-l-oxa-penámsavnak nevezünk. 45 Az I általános képletű vegyületben az „A" és „H" szimbólumokat kapcsoló szaggatott kötés azt jelzi, hogy ezek a szubsztituensek a ß-laktamgyurü síkja alatt helyezkednek el, az „RNH" csoportot tartalmazó kötés pedig azt mutatja, hogy a nitrogénatom a gyűrű síkja 50 felett helyezkedik el. A 6-helyzetű szénatom két szubsztituensének konfigurációját nem szükséges meghatározni, ha ugyanis a nitrogén konfigurációját jelöljük, akkor a másik szubsztituens, vagyis az „A" magától értetődően a másik konfigurációban van. 55 Az I általános képletű vegyületek számos gyógyászatilag elfogadható szervetlen és szerves bázissal sókat képeznek. Ilyen sók például az alkálifémhidroxidokkal vagy alkáliföldfémhidroxidokkal, alkálifémkarbonátokkal, alkálifémhidrogénkarbonátokkal és alkáliföldfém-60 hidrogénkarbonátokkalelőállított sók, a primer, szekunder vagy tercier aminokkal alkotott sók, ilyen aminők a monoalkilaminok, dialkilaminok, rövidszénláncú alkanolaminok, di-(rövidszénláncú)alkanolaminok, rövidszénláncú alkiléndiaminok, N,N'-diaralkil(rövidszén-65 láncú)alkiléndiaminok, aralkilaminok, aminocsoportot 3
