169580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxo-2,2-diszubsztituált -5-indaniloxi-alkánsavak előállítására
9 169580 10 A másik optikailag tiszta antipód rendszerint elkülöníthető más optikailag aktív bázis alkalmazásával diasztereomer só képzése útján. Előnyös, ha a részben rezolvált savat az egyik diasztereomer só tisztításánál kapott szűrletekből elkülönítjük, és az így elkülönített anyagot tovább tisztítjuk egy másik optikailag aktív bázis alkalmazásával. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek gyógyászati hatását az alábbi kísérletek igazolják. 21—77 kg testsúlyú, kikötött hím csimpánzokat fenciklidinnel megbénítunk. (A fenciklidint 1,0—1,5 mg/kgos intravénás dózisban adjuk be, szükség esetén az állatoknak további 0,25 mg/kg dózist adunk. Előzetes vizsgálatok szerint ez a vegyület nem befolyásolja a kísérleti eredményeket.) Az állatokat a szokásosan alkalmazott klinikai aszeptikus körülmények között standard vese-ürülési katéterezési vizsgálatra előkészítjük. A glomerulusok szűrési sebességét (GFR) intravénásán adagolt, pirogén anyagtól mentes inulin alkalmazásával ' mértük. Az inulin és az uratok kiürülését, valamint a Na+, K+ és Cl- ionok kiválasztásának sebességét szabványos Auto-Analyzer készülékkel vizsgáltuk. (A csimpánzok vérplazmájában levő inulin és uratok szabadon átszűrődnek.) A kísérlet első (kontroll) szakaszában három, egymást követő 20 perces időtartamban végeztünk méréseket, és ennek alapján meghatároztuk az átlagos kiürülési sebességet. Ezután az állatoknak leszálló orrszondán keresztül vizes oldat formájában beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd nyolc egymást követő, 15—20 perces időtartamban mértük a fenti anyagok kiürülési, illetve kiválasztási sebességét. A nyolc kísérleti értékből átlagot számítottunk. Az eredménye-Táblázat I általános képletű vegyületek (Az oxigénatomot és Y metiléncsoportot jelent) X> X2 R R1 R2 D u klór klór metil metil hidrogén 5 0 klór klór etil metil hidrogén >5 1 klór klór etil etil hidrogén 1 0 klór klór etil n-propil hidrogén 3 ±' klór klór izopropil metil hidrogén 5 0 klór klór izopropil metil hidrogén (+ izomer) >5 4 klór klór izopropil metil hidrogén (— izomer) >5 ± metil klór ciklopentil metil hidrogén 2 1 klór klór ciklopentil metil hidrogén 2 1 klór klór ciklopentil metil hidrogén (+ izomer) 3 1 klór klór ciklopentil metil hidrogén (— izomer) 2 1 klór klór ciklopentil etil hidrogén 2 1 klór klór metil benzil hidrogén 2 1 klór klór metil allil hidrogén ± 0 klór klór —(C H2 )4— hidrogén 3 1 klór klór -( CH2 ) 5 hidrogén 4 0 klór klór metil metil fenil 0 1 klór klór etil metil fenil 0 0 furoszemid >5 0 hidroklórtiaz td 1 0 5 10 15 20 25 30 ket a kontroli-periódusban, illetve a kísérleti periódusban mért átlagértékek különbségeként adtuk meg. A vegyületek csimpánzokon mért diuretikus (D) és urikozurikus (U) hatását az alábbi értékelési skálával jellemezzük: Diuretikus hatás: Skála-érték Kiválasztási sebesség különbsége [Afj,ekv./perc] 0 0—49 ± 50—99 1 100—199 2 200—299 3 300—399 4 400—499 5 500—599 >5 >600 Urikozurikus hatás: Curat Skála-érték 0 ± 1 2 3 4 5 0—0,05 0,05—0,09 0,1—0,19 0,2—0,29 0,3—0,39 0,4—0,49 0,5—0,59 különbsége A kísérletsorozat eredményeit az alábbi táblázatban közöljük. Összehasonlítás érdekében a furoszemid és a hidroklórtiazid (két ismert diuretikus hatóanyag) vonatkozó adatait is megadjuk. Amennyiben a táblázatban egyebet nem közlünk, a vizsgálandó vegyületéket 5 mg/ kg-os orális dózisban adagoljuk.
