169580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxo-2,2-diszubsztituált -5-indaniloxi-alkánsavak előállítására
7 169580 8 A korábban említett VII általános képletű, gyűrűjükön rövidszénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített (2-bróm-2-metilpropionil)-benzol-származékok előállíthatók valamely X általános képletű, gyűrűjén rövidszénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített (2-metil-propionil)-benzol-származék ismert módon végzett brómozása útján az L reakcióvázlatban — ahol A, R6, X 1 és X2 jelentése a fenti — bemutatott módon. A fenti brómozás kiindulási vegyületeiként használt X általános képletű, gyűrűjükön rövidszénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített (2-metilpropionil)-benzol-származékok előállíthatók a fentiekben már említett módon XIX általános képletű alkanoil-halogenidként valamilyen XX általános képletű izobutiril-halogenidet alkalmazva. A kiindulási XI általános képletű vegyületek azonosak a K reakcióvázlatban említett IX általános képletű vegyületekkel. A reagáltatást az M reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol A, R6, X 1, X 2 és Z jelentése a fenti. Azok az I általános képletű indaniloxi-alkálisavak, amelyekben R és R1 együtt ciklopropil- vagy rövidszénláncú alkil-csoporttal helyettesített ciklopropil-csoportot alkot, vagyis az le általános képletű vegyületek előállíthatók valamely XII általános képletű 2-alkilidén-5-indaniloxi-alkánsav valamilyen alkálifémet tartalmazó bázissal, például nátrium-hidriddel, majd valamilyen metilénezőszerrel, például trimetil-szulfoxónium-jodiddal végzett kezelése útján az N reakcióvázlatban — ahol A, R2', X 1 X 2 és Y jelentése a fenti, míg R 7 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent — bemutatott módon. A XII általános képletű l-oxo-2-alkilidén-5-indaniloxi-alkánsavak az 1 254 908 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. Az R1 helyettesítőként hidroxil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó 1-oxo-2,2-diszubsztituált-5-indaniloxi-alkánsavak, például az If általános képletű, R1 helyettesítőként hidroximetil-csoportot tartalmazó vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely XIV általános képletű l-oxo-2-helyettesített-5-indaniloxi-alkánsavat formaldehiddel reagáltatunk valamilyen bázis, így például nátrium-hidroxid jelenlétében, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk a kívánt szabad sav felszabadítására. A reagáltatást az 0 reakcióvázlatban — ahol A, R, R2 ', X 1, X 2 és Y jelentése a fenti — mutatjuk be. A XIV általános képletű 1 -oxo -2 -helyettesített -5 -indaniloxi -alkánsavak az 1 254 908 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. A fenti vegyületek előállítására egy másik módszer abban áll, hogy valamely XIV általános képletű 1-oxo-2-helyettesített-5-indaniloxi-alkánsavat közömbös atmoszférában valamilyen nátrium-alkoholáttal és metil-vinil-ketonnal reagáltatunk, majd az oxoalkil-csoportot hidroxialkil-csoporttá redukáljuk valamilyen redukálószerrel, például kálium-bór-hidriddel. Az R1 helyettesítőként alkoxi -alkil-csoportot tartalmazó lg általános képletű l-oxo-2,2-diszubsztituált-5-indaniloxi-aIkánsavak előállíthatók valamely If általános képletű l-oxo-2-helyettesített-2-hidroxialkil-5--indaniloxi-alkánsav alkalmas alkilezőszerrel, például izobutilénnel végzett reagáltatása, majd a képződött észter hidrolizálása útján. A reagáltatást a P reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol R, R2', X 1, X 2 , A és Y jelentése a fenti. Az Ih általános képletű l-oxo-2,2-diszubsztituált-3--haIogén-5-indaniIoxi-alkánsavak előállíthatók valamely XV általános képletű l-oxo-2,2-diszubsztituált-5--indaniloxi-alkánsav és valamilyen halogénezőszer, pél-5 dául N-bróm-szukcinimid (a továbbiakban NBS) valamilyen alkalmas közömbös oldószerben, így például szén(IV)-kloridban valamilyen peroxid, így például benzoilperoxid jelenlétében végzett reagáltatása útján. A reagáltatást az R reakcióvázlatban mutatjuk be, 10 ahol A, R, R1 ', R 5 , X 1, X 2 és Y jelentése a fenti. A reakcióvázlatban halogénezőszerként az N-bróm-szukcinimidet nevezzük meg, de szakember számára nyilvánvaló, hogy más halogénezőszerek is használhatók NBS helyett. 15 Ugyancsak szakember számára ismert módon állíthatók elő az I általános képletű vegyületek rövidszénláncú alkilészter- és említett amid-származékai. így például valamilyen észter-származék előállítható valamely I általános képletű l-oxo-2,2-diszubsztituált-5-20 -indaniloxi-alkánsav és valamilyen rövidszénláncú alkanol reagáltatása útján. Az amid-származékok úgy állíthatók elő, hogy valamely I általános képletű l-oxo-2,2--diszubsztituált-5-indaniIoxi-alkánsavat tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott savkloridot valamilyen 25 alkalmas mono(rövidszénláncú)alkiI-aminnal reagáltatjuk. Előállíthatók ismert módon ezeknek az amidoknak az N-amidino-származékai, közelebbről az I általános képletű vegyületek N-amidino-indaniloxi-acetamid-származékai is. Az I általános képletű vegyületek 30 amid- és észter-származékainak előállítására említett fenti módszerek és más, ezekkel a módszerekkel ekvivalens módszerek szakember számára jói ismertek. Nyilvánvaló szakember számára az is, hogy ezek a származékok nem mérgezők és a szervezet által farmakológiailag 35 elviselhetők, minthogy az I általános képletű 1-oxo-2,2-diszubsztituált-5-indaniloxi-alkánsavak megfelelő funkcionális származékai. A legtöbb I általános képletű vegyület az indanilgyűrű 2-helyzetében, azaz a karbonil-csoporthoz viszo-40 nyitva oc-helyzetben aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. Ilyen esetben az eljárásban képződött racém elegyekből az optikai antipódok az alábbiakban ismertetett módon különíthetők el (így a találmány oltalmi körébe tartoznak nemcsak a racém l-oxo-2,2-diszubsztituált-5-45 -indaniloxi-alkánsavak, hanem optikailag aktív antipódjaik is). Az I általános képletű racém savak optikai izomerjeinek rezolválása úgy végezhető, hogy a racém elegy sóját előállítjuk valamilyen optikailag aktív bázissal, 50 így például ( +) vagy (—) amfetiminnel, (—)-kinkonidinnel, dehidroabietil-aminnal, ( + ) vagy (—)-<x-metil --benzil-aminnal, (+) vagy (—)-a-(l-naftil)-etil-aminnal, brucinnal vagy sztrichninnel alkalmas oldószerben, így például metanolban, etanolban, 2-propanolban, ben-55 zolban, acetonitrilben, nitro-metánban vagy acetonban. Az oldatban így kétféle diasztereomer só képződik, amelyek közül az egyik rendszerint jobban oldódik az oldószerben, mint a másik. A kristályos só ismételt átkristályosítása útján a tiszta diasztereomer megkap-60 ható. Az optikailag tiszta I általános képletű l-oxo-2,2--diszubsztituált-5-indaniloxi-alkánsav elkülöníthető az optikailag tiszta diasztereomer só valamilyen ásványi savval végzett megsavanyítása, a savas elegy éterrel végzett extrahálása, az éteres extraktum bepárlása és az 65 optikailag tiszta antipód átkristályosítása útján. 4
