169556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-2,9-dioxa-triciklo [4,3,1,O3,7]dekán-észterek előállítására
7 169556 8 íí. táblázat SP N a ÖO Q M a fí CS eo .2 & -O '" OJD wa OS N Ö 9 I-M o 981. 2090. 610 774 600 300 200 25 <300 100 2067. 2076. 872 1025 390 527 50 50 <100 215 2179. 2157. 944 1470 802 527 <100 <100 100 1246. 1561. >1500 >1500 1200 1600 800 200 800 68 68 2045. 2080. 1470 >1470 1000 >1000 200 50 — 316 2044. 2081. 1470 >1470 436 1379 147 50 — 316 2057. 2065. >1470 156 1000 118 147 12 46,4 100 31,6 1767. 2026. >1500 518 890 297 400 68,1 46,4 100 31,6 10 15 20 2-5 30 A fenti II. táblázatban ismertetett kísérletek céljaira jól megfigyelhető és megítélhető kritériumokként a mozgási koordináció zavarását (ataxia), a narkózist és a hexobarbitál [5-(l-ciklohexenil)-l,5-dimetü-barbitursav] által előidézett narkózis fokozását választottuk. Ha a táblázatban összefoglalt adatok sorában például a 2067. és 2076. sz. vegyületekből álló epimerpárt vesszük tekintetbe, akkor világosan látható, hogy gyakorlatilag egyenlő mértékű toxikusság és az ataxia kiváltására szükséges adag egyenlő nagysága mellett csupán a 2076. sz. alfavegyület rendelkezik önmagában narkotikus hatással, a hexobarbitál-narkózist azonban nem folté 40 45 kozza, míg a megfelelő béta-vegyület önmagában nem narkotikus hatású, viszont fokozza a hexobarbitállal kiváltott narkózist. A C-10 helyzetben hidrogénezett analóg epimerpár, a 2057. és 2065. sz. vegyületek esetében a különbségek még nagyobbak. Itt azonban a béta-vegyület esetében sem narkotikus, sem a hexobarbitálnarkózist fokozó hatás nem tapasztalható, ezzel szemben az alfa-vegyület igen erős narkotikus hatást mutat és már a narkotikus hatás kiváltására szükségesnél kisebb adagban fokozza a hexobarbitál-narkózist. Míg a béta-vegyület esetében az ataxia kiváltására 147 mg/kg adag szükséges, addig az alfa-vegyület már 12 mg/kg adagban kiváltja ezt a hatást. Meg kell azonban jegyezni, hogy ez az egy nagyságrenddel való hatásnövekedés megfelelő mértékű toxikusságnövekedéssel jár együtt. Ennek ellenére a hatásos adagnak a letalis adaghoz viszonyított aránya mindkét vegyületnél egyenlő. A továbbá összehasonlítjuk a II. táblázatban szereplő C-4-/?-alkoholok hatásos adagjának nagyságát a megfelelő észterekével, akkor ugyancsak azt tapasztaljuk, hogy az észterezés következtében, tehát a szabad alkoholnak például ecetsav-, propionsav-, etilkarbaminsav- illetőleg izopropil-karbaminsav-észterré való átalakítása esetén a központi idegrendszerre gyakorolt tompító hatás számottevően megnövekszik, viszont a toxikusság egyidejűleg csökken. A hatásnak a narkotikus hatás fellépéséig történő megnövelése azonban a szabad alkohol észterezése útján nem érhető el, bár az észterek lipofilitása lényegesen nagyobb, mint a szabad alkoholoké. A találmány szerinti eljárással előállítható 2,9-dioxa-triciklo[4,3,1,03 ' 7 ]dékánok narkotikus hatása szemmel láthatólag stereospecifikus módon a C-4-a-konfigurációhoz van kötve, amint ez a II. táblázatban megadott C-4-epimerpárok ilyen szempontból való összehasonlításából egyértelműen megállapítható. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek szedatív és altató hatásosságát már a fehér egerekkel végzett szokásos szűrővizsgálatok során megállapítottuk. Az alábbi III. táblázatban példaként a 4a-N-allil- illetőleg 4a-N-propil-karbamátokkal végzett ilyen kísérletek eredményeit foglaltuk össze. III. táblázat R: (Ic) általános képletű vegyület (Id) ált. képletű vegyület —CH,—CH2 —CH, -CH2 —CH—CH, —CH 2 —CH 2 —CH 3 —CH,—CH=CH, LD50 p. o. egéren 619 mg/kg 970 mg/kg 327 mg/kg 339 mg/kg LD50 i. p. egéren 516 mg/kg 444 mg/kg 244 mg/kg 279 mg/kg Ptosis egéren 100 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg Csökkent motilitás egéren 100 mg/kg 50 mg/kg 50 mg/kg 25 mg/kg Oldalfekvés (narkózis) egéren 100 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg Haffncr-reflex kimaradása egéren 200 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg Mászó-próba ED50 egéren 75 mg/kg 112 mg/kg 44 mg/kg 75 mg/kg Egyensúly-próba ED30 egéren 39 mg/kg 50 mg/kg 38 mg/kg 62,5 mg/kg 4
