169554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7,7'-helyzetben kapcsolódó diteofillin-származékok előállítására
5 169554 6 rendkívüli mértékben esnek. Ezért arra van szükség, hogy a betegnek 3—4 óránként újabb adagokat adjunk be. Ezenkívül éppen, ha a vér teofillin-szintjét. elérjük, a betegnek beadott teofillin olyan túlzott mennyiségben, van jelen, hogy megközelíti, sőt gyakran el is éri a toxicitás szintjét. A teofillin beadásával járó kedvezőtlen hatások megszüntetése érdekében teofillint folyamatosan leadó készítményeket állítanak elő. A teofillin leadási sebessége attól a közegtől függ, amelyben az be van ágyazva. Ily módon a vér tartós terápiás, teofillin-szintjét különleges gyógyszerészeti készítmények segítségével lehet elérni. A vér terápiás teofillin-szintjét biztosítani tudjuk azzal, ha az új „pro-drug" teofillin-formákat használjuk. Ezek a „pro-drug" formák oly módon hasadnak, hogy az ismert gyógyszerforma (teofillin) egy nem-toxikus terápiás szinten lassan, de folyamatosan szabaddá tud válni. A molekulának az ismert gyógyszerformához nem kapcsolódó részei felszívódás nélkül kiválasztódnak vagy nem mérgező formává alakulnak. Az 1. ábra teofillin és a találmány szerinti néhány teofillin-származék oldódási sebességét mutatja. A teofillin-származékok sokkal lassabban oldódnak, így lehetővé teszik, hogy a teofillin meghatározott, nem-toxikus terápiás mennyiségben váljék szabaddá egy elnyújtott időszakban. A teofillin oldódási sebessége szabaddá válást nem lehet magának a teofiJlinnek a használata esetén elérni. Az 1. ábrán az abszcisszára az időt órákban, az ordinátára pedig az oldódási százalékot vittük fel. A jelölések, illetve a görbék a következők: x = teofillin o = 7,7'-szukcinilditeofiIlin • = 7,7,-glutarilditeofillin A = 7,7'-tereftaloilditeofillin + = 7,7'-karbonit-diteofillin Az oldódást az United States Pharmacopeia, XVIII, ( U.S. P.) 934—935. oldalán közzétett előírásnak megfelelően tanulmányoztuk. Ennek során az U. S. P. követelményeknek megfelelő készüléket és anyagokat használtunk. A vizsgálat részletesen a következő: A vegyületek oldódási sebességét 500 ml, két csepp Tween 80 (poliszorbát 80) anyagot tartalmazó, desztillált vízben 25 °C (±0,5 °C) állandó hőmérsékleten határoztuk meg. Mindegyik vegyületből 100—200 mesh finomságú porrá őrölt mintákat közvetlenül az oldóközegbe vittünk és rozsdamentes acélból készült keverőlapáttal kevertük. A keverőlapátot az 500 ml oldóközeg közepébe helyeztük és 100 ford/perc sebességgel forgattuk. Az edényből szabályos időközökben mintákat vettünk és ezeket megvizsgáltuk. Ha már állandó műszerállást kaptunk, az oldatot 15 percig nagyfrekvenciával rázattuk avégett, hogy továbbra is konstans műszerállást kapjunk. Mindegyik mintát kétszer vizsgáltuk. Az oldóközegben az egyes minták koncentrációja soha nem emelkedett a teofillin-oldhatóság 5 %-a fölé. Annak érdekében, hogy a vérben levő találmány szerinti teofillin-származékok terápiás szintjét összehasonlítsuk magának a teofillinnek hasonló értékeivel, a következő in vivo kísérletet végeztük. Mindkét nembeli, 10—15 kg súlyú Beagle-fajta kutyákat a vizsgálat előtt 12 óra hosszat éheztettünk. Teofillint (30 mg/kg) és 7,7'-szukcinilditeofillint (30 mg/kg teofillinnel egyenértékű mennyiségben) 5 %-os metilcellulózban szuszpendáltunk és hagyományos gyomorszonda segítségével orálisan adtunk be. Valamennyi szuszpendált gyógyszer-oldatot közvetlenül a beadás előtt készítettük el. Minden egyes kutyától 10 ml vért vettünk le közvetlenül a gyógyszer beadása előtt. Ezután 10 ml-nyi vérmintákat vettünk le 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480 és 720 perccel a gyógyszer beadása után. A plazmát hagyományosan elkülönítettük és a vizsgálattól függően hűtőszekrényben tároltuk. A teofillinkoncentrációt Shack és Waxier spektrofotometriás módszerével [J. Pharmacol. Exp. Ther. 97, 283 (19496)] határoztuk meg a plazmában. E módszer szerint 2 ml plazmát 1 n sósavval 5,5—6,0 pH-ra savanyítottunk és utána 20 ml szerves fázissal (5 % izopropanol kloroformban) extraháltunk. Ezután a szerves fázist újra extraháltuk 3 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal. Az elnyelőképességet 1 cm hosszúságú cellával UV-spektrofotométerben határoztuk meg. A vizsgálat eredményeit a 2. ábrán tüntettük fel. Az eredmények azt mutatják, hogy a „prodrug" forma, a teofillin nem-toxikus, tartós és szabályozott terápiás felszabadulását biztosítja összehasonlítva egyenértéknyi teofillinadaggal. Ezek az eredmények továbbá azt is megmutatják, hogy a 7,7'-szukcinilditeofillin nagyobb dózisban való beadás esetén is jobban elviselhető, mint a teofillin önmagában adagolva anélkül, hogy olyan mellékhatások jelentkeznének, amelyek nagyobb teofillm-adagok esetén észlelhetők. A 2. ábrán szereplő görbék jelölése a következő: o = 30 mg/kg teofillin • = 30 mg/kg teofillinnel egyenértékű mennyiségű 7,7'-szunkcinilditeofillin Az abszcisszával párhuzamos alsó vízszintes vonal a terápiás szintet, míg a felső vízszintes vonal a mellékhatás-szintet jelöli. A találmány szerinti „pro-drug" formák előnyösen orális adagolási egységekben, így tabletták vagy kapszulák alakjában adhatók be, amelyeknél a teofillin-származékokat terápiás menynyiségben valamely gyógyszerészetileg elfogadható orális, közömbös vivőanyagban ágyazva adjuk be. Ezenkívül, amennyiben szükséges, megfelelő kötőanyagokat, csúsztatóanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat és színező anyagokat is keverhetünk a készítményhez. Kívánt esetben valamely hagyományos, gyógyszerészetileg elfogadható színezéket is adhatunk az adagolási egységhez. Mivel a találmány szerinti vegyületek terápiás 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
