169546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,3-dihidrospiro- izobenzofurán-származékok előállítására

11 169546 12 naglási effel tust 8,4 mg/kg l,3-dihidro-l'-metü-3-fenil-spiro- [izobenzofurán-l,4'-piperidin)-nel. Hasonlóan hatásos a 14,5 mg/kg-nyi dózis l,3-dihidro-3-fenil-spiro-[izobenzofurán-l,4'-piperidin]-ből és 10,5 mg/kg-nyi adag 1,3-dihidro-l'- [3-(4-fluor-benzoü)-propil ]-3-fenilspiro-[izobenzofurán-l,4'-piperidin]-ből; 50 mg/kg-nyi l,3-dihidro-l'-etil-3-fenil-spiro-[izobenzofurán-l,4'-pi— peridin] 79%-ban, ugyanannyi l,3-dihidro-l',3-dimetil-3-hidroxi-spiro- [izobenzofurán- l,4'-piperidin ] 51 %ban, ugyanannyi l,3-dihidro-3-hidroxi-l'-(2-fenil-etil)-3-fenil-spiro- [izobenzofurán-l,4'-piperidin] 56%-ban, ugyanannyi 1,3-dihidro-l ',3-dimetil-spiro- [izobenzofurán-l,4'-piperidin] 57%-ban, ugyanannyi 1,3-dihidro-3-(4-metoxi-fenil)-l'-metil-spiro-[izobenzofurán-l,4' -piperidin] 47%-ban, és ugyanannyi 1,3-dihidro-l'-etoxikarbonil-3-fenil-spiro- fizobenzofurán-1,4'-piperidin 52%-ban megszüntetik a vonaglást. Összehasonlításképpen megadjuk, hogy ismert fájdalomcsillapítók, így 60 mg/kg aszpirin 34%-ban ós 28 mg/kg propoxifén-hidroklorid 50%-ban hatásosak. Ezek az adatok bemutatják, hogy a találmány szerint 1,3-dihidro-spiro-[izobenzofurán]-származékok alkalmasak emlősök fájdalmainak a csillapítására 1—50 mg/kg testsúly/nap adagban. A találmány szerint vegyületeket a paciensnek valamely szokásos módon adhatjuk be, például orálisan, intramuszkulárisan, intravénásán, szubkután vagy inkaperitoneálisan. Az adagolás előnyös módon orálisan történik, például valamely inert hígítóanyaggal vagy hordozóval összekeverve, vagy zselatin-kapszulában vagy tabletta alakjában. Az orális terápiás adagolás céljából a találmány szerinti hatóanyagot összekeverjük a gyógyászati szokásos segédanyagokkal és tabletták, pirulák, kapszulák, elixirek, szuszpenziók, szirupok, hüvelykúpok, rágógumik stb. alakban adagoljuk. Ezek a készítmények célszerűen legalább 0,5% segédanyagot tartalmaznak, de az egységnyi adag hatóanyag-tartalma változhat a készítmény típusától függően, körülbelül 7—70 súlyszázalék között. A készítmény annyi hatóanyagot tartalmaz, hogy alkalmazható dózist kapjunk. A találmány szerinti készítmény vagy kompozíció orális egységnyi adagja 10—200 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák stb. még a következő segédanyagot tartalmazhatják: kötőanyagot, például tragantot vagy zselatint; hordozóanyagot, például keményítőt vagy laktózt; diszpergálószert, például alginsavat, burgonyakeményítőt stb kenőanyagot, például magnéziumsztearátot; édesítőszert, például szaccharózt vagy szaccharint, valamint aromaanyagot, például fodormentát, szalicilsav-metilósztert, vagy narancs-aromát. Ha az egységnyi adagolási forma kapszula, úgy ez tartalmazhat még a fenti anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot, például olajat. Egyéb dózis-egységnyi készítmények különböző más anyagokat tartalmazhatnak, a készítmény fizikai alakjának a módosítására, például bevonatokat. így például a tablettákat vagy pirulákat be lehet vonni cukorral, sellakkal vagy mindkettővel. Valamely szirup még tartalmazhat szaccharózt édesítőszerként és meghatározott konzerválószereket, festékeket és színezőanyagokat és aromaanyagokat. A különböző kompozíciókhoz használt anyagoknak gyógyászati szempontból tisztáknak kell lenniök és nem lehelnek toxikusak, az alkalmazott mennyiségben. A találmány szerinti eljárást a következő pók illusztrálják: 1. példa: 5 1,3-Dihidro-3-hidroxi-l' -metü-3-fenil-spiro-[izobenzo furán-1,4'-piperidin]. a) 400 g o-brómbenzoesavat, 230 g tionilkloridot 10 1 ml dimetilformamidot visszafolyatás közben lasí hevítünk, majd tovább folytatjuk a visszafolyatás k beni forralást egy órán keresztül. A fölös tionilklorii vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot feloldj 1 liter diklórmetánban. A kapott oldatot keverés k 15 ben hozzácsepegtetjük 520 g 2-amino-2-metil-propa 1 liter diklórmetáno?, 0 °C-ra hűtött oldatához, ói reakcióelegyet 0 °C-on két órán keresztül keverj majd szűrjük. A csapadékot levegőn szárítjuk, mi 2 liter melegvízben egy órán keresztül keverjük, sz 20 jük, vízzel semlegesre mossuk és megint levegőn s rítjuk. Fehéres szilárd anyagot kapunk 2-bróm-N-hidroxi-2-metil-2-propil)-benzamidot. Op.: 142—145 °C. 25 b) 254 g 2-bróm-N-(l-hidroxi-2-metil-2-propil)-be amidot 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 200 ml 0 ra hűtött tionilkloridhoz keverés közben. Az olda 0 °C-on fél órán keresztül, és szobahőmérsékleten órán keresztül keverjük, majd belecsurgatjuk 1,5 li 30 éterbe. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, szál juk, majd 0 °C-on hozzáadunk 1 liter 20%-os vi nátriumhidroxid-oldatot. A reakcióelegyet éterrel e raháljuk, az éteres oldatot káliumkarbonát fölött s rítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot hexí 35 ból kristályosítva színtelen kristályok alakjában 2--bróm-fenil)-4,4-dimetil-2-oxazolint kapunk. Op:39—40 °C. c) A Grignard-reagenst oly módon állítjuk elő, ho 40 53,3 g 2-(2-bróm-fenil)-4,4-dimetil-2-oxazolin 500 abszolút tetrahidrofurános oldatát cseppenként hoz; adjuk 6,2 g magnézium-forgács 100 ml tetrahidrofu nos, visszafolyatás közben forralt és kevert oldatáh Adott esetben szükséges, hogy iniciátorként néha 45 jód-kristályt is adagoljunk. Az adagolás befejezte ul a reakcióelegyet két órán keresztül forraljuk viss folyatás közben, majd hozzácsepegtetjük 25 ml 1-r til-4-piperidon 25 ml tetrahidrofurános oldatát éí reakcióelegyet további két órán át forraljuk viss 50 folyatás közben azután szobahőmérsékletre hagyj lehűlni. 25 ml telített vizes ammóniumklorid-olda adagolunk, szűrünk és a kapott csapadékot benzo mossuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel és t tett vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, káliu 55 karbonát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott c jat etanolból átkristályosítva, színtelen kristálj alakjában kapjuk a 4-[2-(4,4-dimetil-2-oxazolin-2-fenil]-4-hidroxi-l-metil-piperidint. Op: 162—163 d) 6,0 g 4-[2-(4,4-dimetil-2-oxazolin-2-ü)-fenii; 60 hidroxi-l-metil-piperidin 70 ml 3n sósavas olda visszafolyatás közben 3 órán át forraljuk, majd 0 °C hűtjük, és nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A re cióelegyet kloroformmal extraháljuk, és a klorofori oldatot káliumkarbonát fölött szárítjuk, majd szára 65 pároljuk. Benzolos átkristályosítás után színtelen k 6