169546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,3-dihidrospiro- izobenzofurán-származékok előállítására
9 169546 10 iukálunk, azzal a megkötéssel, hogy Y = hidroxilport jelentése esetében olyan fém-hidridet alkalmaik, amely nem befolyásolja az izobenzofurán-hemi;álos szerkezetét, és így olyan XII általános képletű ryületekhez jutunk, ahol R, R2, Y, n, n' és m jelen- 5 e a fenti és Rx jelentése —(CH 2 ) „—CH(OH)PhR alános képletű fenil-hidroxi-alkil-csoport. Kiterme: 85—95%. 10 eljárás: Valamely VI általános képletű 1,3-dihidro-spiroo-benzofurán-ciklo-aza-alkán)-3-on-származékot — al R, Rl5 m, n és n' jelentése a megadott — nagy- 15 sslegű alkil- vagy aril-lítiummal 10 peretői 24 óráig jedő időtartam alatt kezelünk a szokásos körülméek között, például —60—100 °C hőmérsékleten, vafiely oldószerben, például tetrahidrofuránban, és így ran XII általános képletű vegyületekhez jutunk, 20 ol R, R1; n, n' és m jelentése a megadott és Y jeítése R2 -vel azonos, alkil- vagy fenil-esoport. ^ találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk Jősök depressziójának a kezelésére. E hatást igazolhogy ezek a vegyületek képesek az egereken a tetra- 25 niazinnel indukált depresszió [International Journal Neuropharmacology, 8, 73 (1969)] megszüntetésére, tely a szokásos teszt az antidepresszív tulajdonság nutatására. így például a következő vegyületek az alábbi mini- 30 Jis effektív (hatásos) dózisokban (MED) szüntetik sg egereknél a tetrabenzazinnal indukált depressziós Szisát: MED 35 mg/kg !-dihidro-3-fenil-spiro-(izobenzo-Furán-1,4'-piperidin) 0,5 í-dihidro-l'-metil-3-fenil-spiro-(izobenzofurán-l,4'-piperidin) 1,0 40 !-dihidro-r-etil-3-fenü-spiro-(izobenzofurán-l,4',piperidin) 5,0 l-dihidro-l'-metil-3-(4-metoxi-fenil)-spiro-(izobenzofurán-l,4'-piperidin) 2,5 i-dihidro-l'-metil-3-fenil-spiro- 45 -(izobenzofurán-l,3'-pirrolidin) 1,6 5-dihidro-l'-butil-3-fenil-spiro-[izobenzofurán-l,4'-piperidin] 10,0 $-dihidro-3-(p-fluorfenil)-spiro-[izobenzofurán-l,4'-piperidin] 0,5 50 5-dihidro-1 '-ciklopropilmetil-3-fenil-spiro- [izobenzofurán-l,4'-piperidin ] 2,5 5-dihidro-3-fenil-spiro-[izobenzofurán-l,3'-pirrolidin] 0,3 ciklopropilmetil-l,3-dihidro-3-fenil-spiro- 55 -[izobenzofurán-l,3'-pirrolidin]-hidrobromid 0,7 5-dihidro-3-(p-tolil)-spiro-[izobenzofurán-l,4'-piperidin] 0,8 3-dihidro-6-fluoro-3-(p-fluorfenü)-spiro- 60 -[izobenzofurán-l,4'-piperidin] 0,8 3-dihidro-6-metoxi-3-fenilspiro-[izobenzofurán-l,4'-piperidin] 0,3 3-dihidro-3-(p-fluorfenil)-l'-metil-spiro-[izobenzofurán-l,4'-piperidin] ' 1,4 65 l,3-dihidro-3-(p-metoxifenil)-spiro-[izobenzofurán-l,4'-piperidm] 2,0 l,3-dihidro-l',3-dimetil-3-fenil-spiro-[izobenzofurán-1,4'-piperidin ]-hidro bromid 9,5 A találmány szerinti vegyületek ezen kívül hatásos nyugtatók, az emlősök központi idegrendszerére gyakorolt depresszív hatásuk folytán. Ezt a hatást az egér-megfigyelési-eljárással demonstráljuk, amely a standard teszt a központi idegrenszerre gyakorolt depresszív hatásra (KID) [Psychopharmacologia 9, 259 (1966)]. így például a minimális effektív (hatásos) dózis (MED), melynél az l,3-dihidro-l'-(2-fenil-etil)-3-fenil-spiro-[izobenzofurán-1,4' -piperidin] — szignifikáns hatást gyakorol az egerek viselkedésére és reflex-csökkenésére, valamint izom-relaxációt is okoz, 20 mg/kg dózisban. Hasonlóképpen egyéb találmány szerinti vegyületek MED-értékei a következők: l,3-dihidro-l'-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-3-fenil-sipiro-[izobenzofurán-l,4'-píperidin] l,3-dihidro-l',3-dimetil-spiro-[izobenzofurán-l,4'-piperidin ] l,3-dihidro-l'-benzil-3,5-dimetoxi-3-fenilspiro- [i/obenzófurán-l,4'-piperidin ] 1,3-dihidro-1' -ciklopropilmetil-3-fenil-spiro- [izobenzofurán-l,4'-piperidin ] l,3-dihidro-l'-propil-3-fenil-spiro-[izobenzofurán-l,4'-piperidin] l,3-dihidro-l'-benzil-3-(4-fluor-fenil)-spiro-- [izobenzofurán-1,4'-piperidin ] MED mg/kg 10,0 25,0 20,0 2,5 25,0 25,0 A találmány szerinti vegyület trankvilláns hatását bemutatja még az a képességük, hogy megszüntetik a láb-sokk-indukált dührohamot [Arch. Int. Pharmacdynam. et de Therap-, 142, 30 (1963)] ós antagonizálják az amfetamin toxicitását izgalmi állapotban levő egereknél [J. Pharmacol. Exp. Therap., 57,214 (1946)]. így például 3 mg/kg l,3-dihidro-l'-metil-3-fenil-spiro-[izobenzofurán-l,4'-piperidin], illetve 10 mg/kg 1,3-dihidro-3-fenil-spiro- [izobenzofurán-1,4'-piperidin) dózis alkalmazása az egerek 50%-ának védelmet nyújt a láb-sokk-indukált dühroham ellen. 27 mg/kg 1,3-dihidro-l'-metil-3-fenil-spiro-[izobenzofurán-l,4'-piperidin], 0,9 mg/kg l,3-dihidro-l'-[3-(4-fluor-benzoil)propil ]-3-fenil-spiro-[izobenzofurán-l,4'-piperidin], illetve 1,0 mg/kg l,3-dihidro-l'-(2-fenetil)-3-fenü-spiro[izobenzofurán-l,4'-piperidin] dózis alkalmazása az egerek 50%-át antagonizálja az amfetamin toxicitása ellen. Ezek az adatok illusztrálják, hogy a találmány szerinti 1,3-dihidro-spiro- [izobenzofurán ]-származékok trankvillánsként alkalmazhatók az emlősöknél, 0,1— 50 mg/kg testsúly/nap adagok esetében. A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatást is kifejtenek, mivel emlősök fájdalomérzetét megszüntetik. A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatását demonstráljuk a fenil-o-kinonindukálta „writhing-teszt"-tél (vonaglási teszttel), amely sztandard tesztje a fájdalomcsillapításnak [Proc. 80c. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)]. így például az egerek 50%-ánál meg lehet akadályozni a vo-5
