169538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(2-delta2-imidazolinil)-2,2-diaril-ciklopropán-származékok előállítására
169538 11 12 didot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten rázatjuk addig, amíg homogén lesz (körülbelül 2 óra), majd 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, hagyjuk lehűlni, hozzáadunk 100 cm3 vizet, 10 percig rázzuk, dekantáljuk, 200 cm3 éterrel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. Hidroklorid előállítása Az éter lepárlása utáni maradékot feloldjuk 100 cm3 acetonban, éteres sósavat adagolunk hozzá pH l-ig, 1 órát állni hagyjuk, majd a terméket szűrjük és etanol-éter (70 : 30) arányú elegyéből átkristályosítjuk. Só-hozam 54%. Olvadáspont = 260 C°. Elemzési eredmények: számított N =8,96%, talált N = 8,83%. 17. példa l-[2-(N-3',4\5'-trimetoxi-benzil)-A2 -imidazolinil]-2,2-difenil-ciklopropán (XVII képlet) A 16. példában leírtak szerint járunk el, a metil-jodidot 3,4,5-trimetoxi-benzil-kloriddal (0,11 mól) helyettesítve. p-Toluolszulfonát előálítása A lepárlási maradékát feloldjuk 100 cm3 etil-acetátban és 0,1 mól p-toluol-szulfonsav 100 cm3 etil-acetáttal készített oldatával elegyítjük, az elegyet 3 órán át állni hagyjuk, majd a terméket szűrjük, 50 cm3 etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. Só-hozam 70%. Olvadáspont = 174 C°. Elemzési eredmények: számított N =4,56%, talált N = 4,5%. 18. példa 1 -[2-(N-hidroxietil)-A2 -imidazolinil]-2,2--difenil-ciklopropán (XVIII képlet) A 16. példában leírtak szerint járunk el, a metil•jodidot bróm-etanol-piraniléterrel (0,11 mól) helyettesítve. Hidroklorid előállítása Az éter lepárlása utáni maradékot újra feloldjuk 80 cm3 etanolban, majd a hőmérsékletet körülbelül 20C°-on tartva hozzáadunk az oldathoz 0,2 mól tömény sósavat. Az elegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd hozzáadunk 240 cm3 vizet, a vizes fázist nátrium-karbonátból meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az étert vákuumban lepároljuk. 5 A maradékot újra feloldjuk 150 cm3 izopropanol és 100 cm3 éter elegyében, éteres sósavat adagolunk az elegyet pH l-ig, majd 3 órán át állni hagyjuk, és a terméket szűrjük, először izopropanol-éter (50:50) arányú elegyével, majd éterrel 10 mossuk és szárítjuk. Só-hozam 68%. Olvadáspont = 215 C°. Elemzési eredmények: 15 számított N =8,16%. talált N = 8,20%. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületekkel végzett 20 farmakológiai kísérleteket foglaljuk össze: I - ANTIARRITMIÁS HATÁS Akonitin-nitrát okozta arritmia 25 Eljárás 6 darab, egyenként 200-250 g súlyú hím Wistar patkányt érzéstelenítünk 1,2 g/kg uretánnak a has-30 üregbe való fecskendezésével. Szabaddá teszünk egy nyaki vénát és infúzió útján (Braun-féle infuzorral) akonitin-nitrát-oldatot adagolunk be (az oldat koncentrációja 507/ml, az adagolás sebessége 0,2 ml/perc). 35 A vizsgálandó vegyületet szintén a nyaki vénába juttatjuk 1 perccel az infúzió kezdete előtt. Minden oldatot vizes nátrium-klorid oldattal készítünk (NaCl 9 g/l). Felvesszük a D 2 típusú elektrokardiogrammot 40 („D2 típusú elektrokardiogram" kifejezés alatt olyan felvétel értendő, ahol az érzékelő elektródokat az állat jobb első és bal hátsó lábára, és egy üvegelektródot a jobb hátsó lábára helyezünk), és mérjük az infúzió kezdetétől eltelt időt az első 45 ventrikuláris arritmia fellépéséig. Kiszámítjuk az intravénásán infuzionált akonitin mennyisegét -y/kg-ban, valamint a százalékos növekedést a kontrollállatoknál felhasznált akonitin mennyiségéhez viszonyítva. A vizsgálandó vegyületek összehasonlí-50 tási alapjául a vizsgált vegyületnek azt a mennyiségét vesszük, amely az első ventrikuláris arritmia előidézéséhez szükséges akonitin mennyiségét 60%-kal növeli. Ezt a mennyiséget 60%-os aktív dózisnak nevezzük (DA 60). 55 Az eredményeket az I. táblázatban foglaltuk össze, amely tartalmazza az infúzió útján bevitt akonitin átlagos mennyiségeit és a DA 60 értékeket. Koszorúérarritmia 60 Eljárás A vizsgálandó kutyák mindegyikét intravénásán beadott 120 mg/kg chloralose-val érzéstelenítjük és 65 mesterségesen lélegeztetjük. Felnyitjuk a meljkast a
