169538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(2-delta2-imidazolinil)-2,2-diaril-ciklopropán-származékok előállítására

13 169538 14 negyedik bordaköz magasságában, bemetsszük a szívburkot és szabaddá tesszük az interventrikuláris artériát 1 cm-re az artéria circumflextől való elágazása alatt. Először részleges elkötést alkalmazunk, 9/10 mm-es rést hagyva, majd 30 perc elteltével véglegesen elkötjük. A mellkast visszazárjuk, visszaállítjuk a normális légzést, amikor is 24 óra eltelte után a kutyák a kísérlethez megfelelően előkészített állapotban vannak. Felvesszük a D2 típusú elektrokardiogrammot. Jelölések: 0 = teljesen arritmikus jel 0,5 = arritmikus alapon szinuszos lökések 1 = szinuszos alapon arritmikus lökések 2 = szinuszos jel 0,5,2,2,2,2, vagyis gyakorlatilag a szinuszos ritmus minden esetben helyreállt. A 6. példában leírt vegyület hidrokloridját 2,5 mg/kg mennyiségben intravénásán 6 kutyának adva, az eredmény: 2,1,2,2,0,2, meny: 0,5,1,1,2,2, az összes patkányt megölő adag (DL 100) látható. Az adagok mg/kg-ban vannak kifejezve. II. táblázat 10 15 Az eredmények a következők: A 3. példában leírt vegyület szukcinátját 20 10 mg/kg mennyiségben intravénásán 5 kutyának adva, az eredmény: 25 tehát 6 közül 5 esetben helyreállt a szinuszos ritmus. 35 A 10. példában leírt vegyület oxalátját 5 mg/kg mennyiségben intravénásán 3 kutyának adva, az eredmény: 2,2,2, tehát a szinuszos ritmus minden esetben helyreállt. A 18. példában leírt vegyület hidrokloridját 2,5 mg/kg mennyiségben 5 kutyának adva, az -ered-40 45 és ugyanezt 5 mg/kg mennyiségben 2 kutyának adva: 50 2,2 55 tehát itt teljesen helyreállt a szinuszos ritmus. II -INTRAVÉNÁSÁN MÉRGEZŐ HATÁS Eljárás Hármas csoportokra osztott, 110-130 g súlyú 60 hím Wistar patkányoknak intravénásán adagoljuk a vegyületeket. 7 nap után jegyeztük fel a halálozási arányt. Az eredményeket a II. táblázatban foglaltuk össze, ahol az utolsó nem-halálos adag (DL0) és 65 Az előállítási példa DL0 intravénásán DL 100 intravénásán 3(a) 4(b) 5(b) 6(b) 7(b) ,8 (c) 9(d) 10(d) 11 (d) 12(d) 32 16 16 8 16 16 16 16 8 16 64 64 64 16 32 32 32 32 16 32 (a) szukcinát 30 (b) hidroklorid (c) metánszulfonát (d) oxalát. Az embergyógyászatban az I általános képletű vegyületek és nem mérgező savakkal alkotott sóik szájon keresztül vagy, injekció útján adagolhatok. Az orális módszerhez 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat, az injektáláshoz 5 mg hatóanyagot tartalmazó ampullákat javasolunk. A kapszulás módszerrel a 3. példában leírt vegyület alkalmas szupraventrikuláris tachicardia, vérrögképződés, szívbillentyűzavar és extrasystole megelőzésére és kezelésére. Az injekciós módszer alkalmas ventrikuláris extrasystole esetében a ritmus gyors helyreállítására. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az új, I általános képletű l-(2-A2-imidazolinil)-2,2-diaril-ciklopropán-származékok - ahol R hidrogénatomot, fluoratomot, brómatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, míg Rí hidrogénatomot, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot, 1—5 szénatomot tartalmazó hidroxialkilcsoportot vagy aromás részében adott esetben legalább egy 1 -5 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenil-alkilcsoportot jelent -, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű l-ciano-2,2-diaril-ciklopropánt - ahol R jelentése a fenti - a III képletű etiléndiamin-monotoziláttal reagáltatunk, és az így kapott la általános képletű vegyületből